“Hipersensitivitas” terhadap Norepinefrin dan Asetilkolin Setelah Denervasi

Selama kira-kira minggu pertama setelah saraf simpatik atau parasimpatik dihancurkan, organ yang dipersarafi menjadi lebih peka terhadap norepinefrin atau asetilkolin yang disuntikkan, masing-masing. Efek ini ditunjukkan pada Gambar 61-5, yang memperlihatkan bahwa aliran darah di lengan bawah sebelum pengangkatan saraf simpatis sekitar 200 ml/menit; dosis uji norepinefrin hanya menyebabkan penurunan aliran yang ringan selama sekitar satu menit. Kemudian ganglion stelatum diangkat, dan tonus simpatis normal hilang. Pada awalnya, aliran darah meningkat nyata karena hilangnya tonus vaskular, tetapi selama beberapa hari hingga beberapa minggu aliran darah kembali mendekati normal karena peningkatan progresif tonus intrinsik otot vaskular itu sendiri, sehingga sebagian mengompensasi hilangnya tonus simpatis. Kemudian, diberikan lagi dosis uji norepinefrin, dan aliran darah menurun jauh lebih besar daripada sebelumnya, menunjukkan bahwa pembuluh darah telah menjadi sekitar dua hingga empat kali lebih responsif terhadap norepinefrin dibandingkan sebelumnya. Fenomena ini disebut supersensitivitas denervasi. Hal ini terjadi pada organ simpatik maupun parasimpatik, tetapi jauh lebih besar pada beberapa organ dibandingkan pada organ lain, dan kadang-kadang meningkatkan respons lebih dari 10 kali lipat.

Mekanisme Supersensitivitas Denervasi. Penyebab supersensitivitas denervasi baru diketahui sebagian. Sebagian penjelasannya adalah jumlah reseptor pada membran postsinaptik sel efektor meningkat, kadang-kadang berkali-kali lipat, ketika norepinefrin atau asetilkolin tidak lagi dilepaskan pada sinaps, suatu proses yang disebut “up-regulation” reseptor. Karena itu, ketika dosis hormon kini disuntikkan ke dalam darah sirkulasi, reaksi efektor menjadi sangat meningkat.

Refleks Otonom

Banyak fungsi viseral tubuh diatur oleh refleks otonom. Sepanjang teks ini, fungsi-fungsi refleks tersebut dibahas dalam kaitannya dengan sistem organ individual; untuk menggambarkan pentingnya, beberapa di antaranya disajikan secara singkat di sini.

Refleks Otonom Kardiovaskular. Beberapa refleks dalam sistem kardiovaskular membantu mengendalikan tekanan darah arteri dan frekuensi jantung. Salah satu refleks ini adalah refleks baroreseptor, yang dijelaskan pada Bab 18 bersama refleks kardiovaskular lainnya. Secara singkat, reseptor regang yang disebut baroreseptor terdapat pada dinding beberapa arteri besar, termasuk terutama arteri karotis interna dan arkus aorta. Ketika struktur ini teregang oleh tekanan tinggi, sinyal diteruskan ke batang otak, tempat sinyal tersebut menghambat impuls simpatis ke jantung dan pembuluh darah serta merangsang sistem parasimpatis; hal ini memungkinkan tekanan arteri turun kembali mendekati normal.

Refleks Otonom Gastrointestinal. Bagian paling atas saluran gastrointestinal dan rektum dikendalikan terutama oleh refleks otonom. Sebagai contoh, bau makanan yang merangsang nafsu makan atau adanya makanan di dalam mulut memulai sinyal dari hidung dan mulut menuju nukleus vagus, glosofaringeus, dan salivatorius di batang otak. Nukleus-nukleus ini kemudian meneruskan sinyal melalui saraf parasimpatis ke kelenjar sekretorik mulut dan lambung, menyebabkan sekresi cairan pencernaan, kadang-kadang bahkan sebelum makanan masuk ke mulut.

Ketika feses memenuhi rektum pada ujung lain saluran alimentarius, impuls sensorik yang dipicu oleh peregangan rektum dikirim ke bagian sakral medula spinalis, dan sinyal refleks diteruskan kembali melalui parasimpatis sakral ke bagian distal kolon; sinyal ini menimbulkan kontraksi peristaltik kuat yang menyebabkan defekasi.

Refleks Otonom Lainnya. Pengosongan vesika urinaria dikendalikan dengan cara yang sama seperti pengosongan rektum; peregangan kandung kemih mengirimkan impuls ke medula spinalis sakral, yang selanjutnya menyebabkan kontraksi refleks kandung kemih dan relaksasi sfingter urinaria, sehingga mempermudah miksi.

Yang juga penting adalah refleks seksual, yang dipicu baik oleh rangsangan psikis dari otak maupun oleh rangsangan dari organ seksual. Impuls dari sumber-sumber ini berkumpul pada medula spinalis sakral dan, pada laki-laki, mula-mula menghasilkan ereksi, yang terutama merupakan fungsi parasimpatis, kemudian ejakulasi, yang sebagian merupakan fungsi simpatis.

Fungsi kendali otonom lainnya mencakup kontribusi refleks terhadap pengaturan sekresi pankreas, pengosongan kandung empedu, ekskresi urin oleh ginjal, keringat, konsentrasi glukosa darah, dan banyak fungsi viseral lainnya, yang semuanya dibahas secara rinci pada bagian lain teks ini.

STIMULASI TERPILIH ORGAN SASARAN OLEH SISTEM SIMPATIS DAN PARASIMPATIS ATAU “PELEPASAN MASSAL”

Sistem Simpatis Terkadang Bereaksi dengan Pelepasan Massal. Dalam beberapa keadaan, hampir semua bagian sistem saraf simpatis melepaskan impuls secara serentak sebagai satu kesatuan lengkap, suatu fenomena yang disebut pelepasan massal. Hal ini sering terjadi ketika hipotalamus diaktifkan oleh rasa takut atau nyeri berat. Hasilnya adalah reaksi menyeluruh di seluruh tubuh yang disebut respons alarm atau respons stres, yang akan dibahas sebentar lagi.

Pada waktu lain, aktivasi terjadi pada bagian-bagian terisolasi sistem saraf simpatis. Contoh pentingnya adalah sebagai berikut:

1. Selama proses pengaturan suhu, sistem simpatis mengendalikan berkeringat dan aliran darah di kulit tanpa memengaruhi organ lain yang dipersarafi oleh sistem simpatis.
2. Banyak “refleks lokal” yang melibatkan serabut aferen sensorik berjalan secara sentral di dalam saraf perifer menuju ganglia simpatis dan medula spinalis, lalu menimbulkan respons refleks yang sangat terlokalisasi. Misalnya, pemanasan suatu area kulit menyebabkan vasodilatasi lokal dan peningkatan berkeringat lokal, sedangkan pendinginan menyebabkan efek sebaliknya.
3. Banyak refleks simpatis yang mengendalikan fungsi gastrointestinal bekerja melalui lintasan saraf yang bahkan tidak masuk ke medula spinalis, melainkan hanya berjalan dari usus terutama ke ganglia paravertebralis, lalu kembali lagi ke usus melalui saraf simpatis untuk mengendalikan aktivitas motorik atau sekretorik.

Sistem Parasimpatik Biasanya Menyebabkan Respons Lokal yang Spesifik. Fungsi kendali oleh sistem parasimpatik sering kali sangat spesifik. Sebagai contoh, refleks kardiovaskular parasimpatik biasanya hanya bekerja pada jantung untuk meningkatkan atau menurunkan frekuensi denyutnya dengan sedikit efek langsung terhadap kekuatan kontraksinya. Demikian pula, refleks parasimpatik lain terutama menyebabkan sekresi oleh kelenjar ludah, dan pada keadaan lain, sekresi terutama berasal dari kelenjar lambung. Akhirnya, refleks pengosongan rektum tidak banyak memengaruhi bagian usus lainnya.

Namun, sering terdapat keterkaitan antara fungsi parasimpatik yang berdekatan. Sebagai contoh, walaupun sekresi saliva dapat terjadi terpisah dari sekresi lambung, keduanya sering terjadi bersamaan, dan sekresi pankreas sering terjadi pada waktu yang sama. Selain itu, refleks pengosongan rektum sering memulai refleks pengosongan kandung kemih, sehingga kedua organ tersebut kosong secara bersamaan. Sebaliknya, refleks pengosongan kandung kemih dapat membantu memulai pengosongan rektum.

RESPONS “ALARM” ATAU “STRES” DARI SISTEM SARAF SIMPATIS

Ketika bagian besar sistem saraf simpatis melepaskan impuls pada waktu yang sama, yaitu sebagai pelepasan massal, tindakan ini meningkatkan kemampuan tubuh untuk melakukan aktivitas otot yang kuat dalam banyak cara, sebagaimana dirangkum dalam daftar berikut:

1. Peningkatan tekanan darah arteri
2. Peningkatan aliran darah ke otot yang aktif, bersamaan dengan penurunan aliran darah ke organ seperti saluran gastrointestinal dan ginjal yang tidak diperlukan untuk aktivitas motorik cepat
3. Peningkatan laju metabolisme seluler di seluruh tubuh
4. Peningkatan konsentrasi glukosa darah
5. Peningkatan glikolisis di hati dan otot
6. Peningkatan kekuatan otot
7. Peningkatan aktivitas mental
8. Peningkatan laju koagulasi darah

Jumlah keseluruhan efek ini memungkinkan seseorang melakukan aktivitas fisik yang jauh lebih berat daripada yang sebaliknya mungkin dilakukan. Karena stres mental maupun fisik dapat merangsang sistem simpatis, sering dikatakan bahwa tujuan sistem simpatis adalah memberikan aktivasi tambahan pada tubuh dalam keadaan stres, yang disebut respons stres simpatis.

Sistem simpatis terutama sangat aktif pada banyak keadaan emosional. Sebagai contoh, pada keadaan marah, yang sebagian besar dipicu oleh stimulasi hipotalamus, sinyal diteruskan ke bawah melalui formasi retikularis batang otak dan masuk ke medula spinalis untuk menyebabkan pelepasan simpatis masif; sebagian besar peristiwa simpatis yang telah disebutkan terjadi segera. Ini disebut reaksi alarm simpatis. Ini juga disebut reaksi fight-or-flight karena hewan dalam keadaan ini hampir seketika memutuskan apakah akan berdiri dan bertarung atau lari. Dalam kedua keadaan tersebut, reaksi alarm simpatis membuat aktivitas berikutnya menjadi kuat.

KENDALI MEDULA, PONTIN, DAN MESENSEFALIK TERHADAP SISTEM SARAF OTONOM

Banyak area neuronal di substansia retikularis batang otak dan sepanjang traktus solitarius di medula, pons, dan mesensefalon, serta di banyak nukleus khusus (Gambar 61-6), mengendalikan berbagai fungsi otonom, seperti tekanan arteri, frekuensi jantung, sekresi kelenjar pada saluran gastrointestinal, peristaltik gastrointestinal, dan derajat kontraksi vesika urinaria. Pengendalian masing-masing fungsi ini dibahas pada bagian yang sesuai dalam teks ini. Beberapa faktor terpenting yang dikendalikan di batang otak adalah tekanan arteri, frekuensi jantung, dan frekuensi napas. Memang, pemotongan batang otak di atas tingkat midpontin memungkinkan kendali basal tekanan arteri tetap berlangsung seperti sebelumnya, tetapi mencegah modulasi oleh pusat saraf yang lebih tinggi seperti hipotalamus. Sebaliknya, pemotongan tepat di bawah medula menyebabkan tekanan arteri turun menjadi kurang dari setengah normal.

Berhubungan erat dengan pusat pengaturan kardiovaskular di batang otak adalah pusat medula dan pons untuk pengaturan respirasi, yang dibahas pada Bab 42. Walaupun pengaturan respirasi tidak dianggap sebagai fungsi otonom, respirasi merupakan salah satu fungsi involunter tubuh.

Kendali Pusat Otonom Batang Otak oleh Area yang Lebih Tinggi. Sinyal dari hipotalamus dan bahkan dari serebrum dapat memengaruhi aktivitas hampir semua pusat kendali otonom batang otak. Sebagai contoh, stimulasi pada area yang sesuai, terutama hipotalamus posterior, dapat mengaktifkan pusat kendali kardiovaskular medula cukup kuat untuk meningkatkan tekanan arteri menjadi lebih dari dua kali normal. Demikian pula, pusat hipotalamus lain mengendalikan suhu tubuh, meningkatkan atau menurunkan salivasi dan aktivitas gastrointestinal, serta menyebabkan pengosongan kandung kemih. Sampai taraf tertentu, pusat otonom di batang otak bertindak sebagai stasiun relai untuk aktivitas kendali yang dimulai pada tingkat otak yang lebih tinggi, terutama di hipotalamus.

Pada Bab 59 dan 60, kami juga telah menunjukkan bahwa banyak respons perilaku kita dimediasi melalui: (1) hipotalamus, (2) area retikularis batang otak, dan (3) sistem saraf otonom. Memang, beberapa area otak yang lebih tinggi dapat mengubah fungsi seluruh sistem saraf otonom atau bagiannya cukup kuat untuk menimbulkan penyakit berat akibat gangguan otonom seperti ulkus peptikum lambung atau duodenum, konstipasi, palpitasi jantung, atau bahkan infark miokard.

Farmakologi Sistem Saraf Otonom

Obat yang Bekerja pada Organ Efektor Adrenergik
Obat Simpatomimetik

Dari pembahasan sebelumnya, jelas bahwa injeksi norepinefrin intravena menimbulkan efek yang pada dasarnya sama di seluruh tubuh seperti stimulasi simpatis. Oleh karena itu, norepinefrin disebut sebagai obat simpatomimetik atau adrenergik. Epinefrin dan metoksamin juga merupakan obat simpatomimetik, dan masih banyak lainnya. Obat-obat tersebut berbeda satu sama lain dalam derajat stimulasi terhadap berbagai reseptor pada organ efektor simpatis serta lama kerjanya. Norepinefrin dan epinefrin memiliki durasi kerja yang singkat, yaitu 1 sampai 2 menit, sedangkan beberapa obat simpatomimetik lain yang umum digunakan memiliki durasi kerja 30 menit hingga 2 jam.

Obat penting yang merangsang reseptor adrenergik spesifik adalah fenilefrin (reseptor alfa), isoproterenol (reseptor beta), dan albuterol (hanya reseptor beta2).

Obat yang Menyebabkan Pelepasan Norepinefrin dari Ujung Saraf. Beberapa obat memiliki kerja simpatomimetik tidak langsung, bukan secara langsung merangsang organ efektor adrenergik. Obat-obat tersebut meliputi efedrin, tiramin, dan amfetamin. Efeknya adalah menyebabkan pelepasan norepinefrin dari vesikel penyimpanannya di ujung saraf simpatis. Norepinefrin yang dilepaskan kemudian menimbulkan efek simpatis.

Obat yang Menghambat Aktivitas Adrenergik. Aktivitas adrenergik dapat dihambat pada beberapa titik dalam proses stimulasi, sebagai berikut:

1. Sintesis dan penyimpanan norepinefrin pada ujung saraf simpatis dapat dicegah. Obat yang paling dikenal menimbulkan efek ini adalah reserpin.
2. Pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis dapat dihambat. Efek ini dapat ditimbulkan oleh guanetidin.
3. Reseptor alfa simpatis dapat dihambat. Dua obat yang menghambat reseptor adrenergik alfa1 dan alfa2 adalah fenoksibenzamin dan fentolamin. Penghambat adrenergik alfa1 selektif meliputi prazosin dan terazosin, sedangkan yohimbin menghambat reseptor alfa2.
4. Reseptor beta simpatis dapat dihambat. Obat yang menghambat reseptor beta1 dan beta2 adalah propranolol. Obat yang terutama menghambat reseptor beta1 adalah atenolol, nebivolol, dan metoprolol.
5. Aktivitas simpatis dapat dihambat oleh obat yang menghambat transmisi impuls saraf melalui ganglion otonom. Obat-obat ini dibahas pada bagian berikutnya, tetapi obat yang menghambat transmisi simpatis dan parasimpatis melalui ganglion meliputi heksametonium dan pentolinium.

Obat yang Bekerja pada Organ Efektor Kolinergik

Obat Parasimpatomimetik (Obat Kolinergik). Asetilkolin yang disuntikkan secara intravena biasanya tidak menimbulkan efek yang sama persis di seluruh tubuh seperti stimulasi parasimpatis karena sebagian besar asetilkolin dihancurkan oleh kolinesterase dalam darah dan cairan tubuh sebelum mencapai semua organ efektor. Namun, beberapa obat lain yang tidak dihancurkan secepat itu dapat menghasilkan efek parasimpatis luas yang khas; obat-obat ini disebut obat parasimpatomimetik.

Dua obat parasimpatomimetik yang umum digunakan adalah pilokarpin dan metakolin. Obat-obat tersebut bekerja langsung pada reseptor kolinergik tipe muskarinik.

Obat yang Memiliki Efek Potensiasi Parasimpatis
Obat Antikolinesterase. Beberapa obat tidak memiliki efek langsung pada organ efektor parasimpatis, tetapi memperkuat efek asetilkolin yang disekresikan secara alami pada ujung saraf parasimpatis. Obat-obat ini sama dengan yang dibahas pada Bab 7 yang memperkuat efek asetilkolin pada sambungan neuromuskular. Obat-obat tersebut meliputi neostigmin, piridostigmin, dan ambenonium. Obat-obat ini menghambat asetilkolinesterase sehingga mencegah penghancuran cepat asetilkolin yang dilepaskan pada ujung saraf parasimpatis. Akibatnya, jumlah asetilkolin meningkat dengan rangsangan berulang, dan derajat kerjanya juga meningkat.

Obat yang Menghambat Aktivitas Kolinergik pada Organ Efektor
Obat Antimuskarinik. Atropin dan obat serupa, seperti homatropin dan skopolamin, menghambat kerja asetilkolin pada organ efektor kolinergik tipe muskarinik. Obat-obat ini tidak memengaruhi kerja nikotinik asetilkolin pada neuron postganglionik maupun pada otot rangka.

Obat yang Merangsang atau Menghambat Neuron Postganglionik Simpatis dan Parasimpatis

Obat yang Merangsang Neuron Postganglionik Otonom. Neuron preganglionik pada sistem saraf parasimpatis maupun simpatis mensekresikan asetilkolin pada ujungnya, dan asetilkolin tersebut kemudian merangsang neuron postganglionik. Selain itu, asetilkolin yang disuntikkan juga dapat merangsang neuron postganglionik kedua sistem tersebut sehingga secara bersamaan menimbulkan efek simpatis dan parasimpatis di seluruh tubuh.

Nikotin merupakan obat lain yang dapat merangsang neuron postganglionik dengan cara yang sama seperti asetilkolin karena membran neuron-neuron tersebut semuanya mengandung reseptor asetilkolin tipe nikotinik. Oleh karena itu, obat yang menimbulkan efek otonom melalui stimulasi neuron postganglionik disebut obat nikotinik. Beberapa obat lain, seperti metakolin, memiliki efek nikotinik dan muskarinik sekaligus, sedangkan pilokarpin hanya memiliki efek muskarinik.

Nikotin merangsang neuron postganglionik simpatis dan parasimpatis secara bersamaan, sehingga menimbulkan vasokonstriksi simpatis yang kuat pada organ abdomen dan ekstremitas, namun pada saat yang sama juga menimbulkan efek parasimpatis seperti peningkatan aktivitas gastrointestinal.

Obat Penghambat Ganglion. Obat yang menghambat transmisi impuls dari neuron preganglionik otonom ke neuron postganglionik meliputi ion tetraetilamonium, ion heksametonium, dan pentolinium. Obat-obat ini menghambat stimulasi asetilkolin terhadap neuron postganglionik pada sistem simpatis dan parasimpatis secara bersamaan. Obat-obat tersebut sering digunakan untuk menghambat aktivitas simpatis, tetapi jarang digunakan untuk menghambat aktivitas parasimpatis karena efek hambatan simpatis biasanya jauh lebih dominan dibandingkan efek hambatan parasimpatis. Obat penghambat ganglion terutama dapat menurunkan tekanan arteri secara cepat, tetapi tidak terlalu bermanfaat secara klinis karena efeknya sulit dikendalikan.