Buku Bahasa Indonesia Guyton And Hall Textbook of Medical Physiology 12-19
BAB 17
Kontrol Lokal dan Humeral Aliran Darah Jaringan
Kontrol Lokal Aliran Darah sebagai Respons terhadap Kebutuhan Jaringan
Salah satu prinsip paling mendasar dari fungsi sirkulasi adalah kemampuan setiap jaringan untuk mengontrol aliran darah lokalnya sendiri secara proporsional terhadap kebutuhan metaboliknya.
Apa saja kebutuhan spesifik jaringan terhadap aliran darah? Jawabannya sangat beragam, termasuk hal-hal berikut:
- Pengiriman oksigen ke jaringan.
- Pengiriman nutrien lain, seperti glukosa, asam amino, dan asam lemak.
- Pengeluaran karbon dioksida dari jaringan.
- Pengeluaran ion hidrogen dari jaringan.
- Pemeliharaan konsentrasi ion lainnya yang tepat dalam jaringan.
- Transport berbagai hormon dan zat lain ke berbagai jaringan.
Beberapa organ memiliki kebutuhan khusus. Misalnya, aliran darah ke kulit menentukan kehilangan panas dari tubuh dan dengan cara ini membantu mengontrol suhu tubuh. Selain itu, pengiriman plasma darah dalam jumlah yang memadai ke ginjal memungkinkan ginjal mengekskresikan produk limbah tubuh serta mengatur volume cairan tubuh dan elektrolit.
Kita akan melihat bahwa faktor-faktor ini memberikan tingkat kontrol aliran darah lokal yang sangat ekstrem dan bahwa jaringan yang berbeda menempatkan tingkat kepentingan yang berbeda terhadap faktor-faktor ini dalam mengontrol aliran darah.
Variasi Aliran Darah pada Berbagai Jaringan dan Organ
Perhatikan pada Tabel 17-1 bahwa terdapat aliran darah yang sangat besar pada beberapa organ—misalnya beberapa ratus ml/menit per 100 g jaringan kelenjar tiroid atau adrenal, dan total aliran darah 1350 ml/menit di hati, yang setara dengan 95 ml/menit/100 g jaringan hati.
Juga perhatikan aliran darah yang sangat besar melalui ginjal—1100 ml/menit. Jumlah aliran yang sangat besar ini diperlukan agar ginjal dapat menjalankan fungsinya membersihkan darah dari produk limbah.
Sebaliknya, yang paling mengejutkan adalah aliran darah yang rendah ke seluruh otot tubuh yang tidak aktif, hanya total 750 ml/menit, meskipun otot mencakup antara 30 hingga 40 persen massa tubuh total. Dalam keadaan istirahat, aktivitas metabolik otot sangat rendah, demikian pula aliran darahnya, hanya 4 ml/menit/100 g. Namun, selama latihan berat, aktivitas metabolik otot dapat meningkat lebih dari 60 kali lipat dan aliran darah meningkat hingga 20 kali lipat, mencapai hingga 16.000 ml/menit pada seluruh vaskular otot tubuh (atau 80 ml/menit/100 g otot).
Pentingnya Pengaturan Aliran Darah oleh Jaringan Lokal
Seseorang mungkin bertanya: Mengapa tidak membiarkan saja aliran darah yang sangat besar setiap saat melalui setiap jaringan tubuh, selalu cukup untuk memenuhi kebutuhan jaringan baik saat aktivitas rendah maupun tinggi? Jawabannya sederhana: hal tersebut akan membutuhkan aliran darah berkali-kali lipat lebih besar daripada yang dapat dipompa oleh jantung.
Eksperimen menunjukkan bahwa aliran darah ke setiap jaringan biasanya diatur pada tingkat minimal yang cukup untuk memenuhi kebutuhan jaringan—tidak lebih, tidak kurang. Misalnya, pada jaringan yang kebutuhan terpentingnya adalah pengiriman oksigen, aliran darah selalu dikontrol pada tingkat yang hanya sedikit lebih tinggi daripada yang diperlukan untuk mempertahankan oksigenasi jaringan secara penuh, tetapi tidak lebih dari itu. Dengan pengendalian aliran lokal yang sangat tepat ini, jaringan hampir tidak pernah mengalami defisiensi oksigen-nutrisi dan beban kerja jantung tetap minimal.
Mekanisme Kontrol Aliran Darah
Kontrol aliran darah lokal dapat dibagi menjadi dua fase: (1) kontrol akut dan (2) kontrol jangka panjang.
Kontrol akut dicapai melalui perubahan cepat dalam vasodilatasi atau vasokonstriksi lokal pada arteriol, metarteriol, dan sfingter prakapiler, yang terjadi dalam hitungan detik hingga menit untuk mempertahankan aliran darah jaringan lokal yang sesuai secara sangat cepat.
Kontrol jangka panjang, sebaliknya, berarti perubahan aliran yang lambat dan terkontrol selama periode hari, minggu, atau bahkan bulan. Secara umum, perubahan jangka panjang ini memberikan pengaturan aliran yang lebih baik lagi sesuai kebutuhan jaringan. Perubahan ini terjadi akibat peningkatan atau penurunan ukuran fisik dan jumlah pembuluh darah aktual yang menyuplai jaringan.
Kontrol Akut Aliran Darah Lokal
Pengaruh Metabolisme Jaringan terhadap Aliran Darah Lokal
Gambar 17-1 menunjukkan efek akut perkiraan terhadap aliran darah ketika laju metabolisme dalam jaringan lokal, seperti otot rangka, meningkat. Perhatikan bahwa peningkatan metabolisme hingga delapan kali normal meningkatkan aliran darah secara akut sekitar empat kali lipat.
Pengaturan Aliran Darah Lokal Akut Saat Ketersediaan Oksigen Berubah
Salah satu nutrien metabolik yang paling esensial adalah oksigen. Ketika ketersediaan oksigen ke jaringan menurun, seperti (1) di dataran tinggi, (2) pada pneumonia, (3) pada keracunan karbon monoksida (yang mengganggu kemampuan hemoglobin mengangkut oksigen), atau (4) pada keracunan sianida (yang mengganggu kemampuan jaringan menggunakan oksigen), aliran darah melalui jaringan meningkat secara nyata.
Gambar 17-2 menunjukkan bahwa ketika saturasi oksigen arteri menurun hingga sekitar 25 persen dari normal, aliran darah melalui tungkai terisolasi meningkat sekitar tiga kali lipat; yaitu, aliran darah meningkat hampir cukup, tetapi tidak sepenuhnya, untuk mengompensasi penurunan jumlah oksigen dalam darah, sehingga hampir mempertahankan suplai oksigen yang relatif konstan ke jaringan.
Keracunan sianida total yang menghambat penggunaan oksigen oleh suatu area jaringan lokal dapat menyebabkan aliran darah lokal meningkat hingga tujuh kali lipat, yang menunjukkan efek ekstrem kekurangan oksigen dalam meningkatkan aliran darah.
Terdapat dua teori dasar untuk pengaturan aliran darah lokal ketika laju metabolisme jaringan berubah atau ketersediaan oksigen berubah, yaitu: (1) teori vasodilator dan (2) teori kekurangan oksigen.
Teori Vasodilator untuk Pengaturan Aliran Darah Lokal Akut—Peran Khusus yang Mungkin dari Adenosin
Menurut teori ini, semakin tinggi laju metabolisme atau semakin rendah ketersediaan oksigen atau nutrien lain dalam suatu jaringan, semakin besar laju pembentukan zat vasodilator di dalam sel jaringan. Zat vasodilator ini kemudian diyakini berdifusi melalui jaringan menuju sfingter prakapiler, metarteriol, dan arteriol untuk menyebabkan dilatasi. Beberapa zat vasodilator yang telah diusulkan antara lain adenosin, karbon dioksida, senyawa adenosin fosfat, histamin, ion kalium, dan ion hidrogen.
Zat vasodilator dapat dilepaskan dari jaringan sebagai respons terhadap defisiensi oksigen. Misalnya, eksperimen menunjukkan bahwa berkurangnya ketersediaan oksigen dapat menyebabkan pelepasan adenosin dan asam laktat (yang mengandung ion hidrogen) ke dalam ruang di antara sel-sel jaringan; zat-zat ini kemudian menyebabkan vasodilatasi akut yang intens dan oleh karena itu bertanggung jawab, atau setidaknya sebagian bertanggung jawab, terhadap pengaturan aliran darah lokal.
Zat vasodilator seperti karbon dioksida, asam laktat, dan ion kalium cenderung meningkat dalam jaringan ketika aliran darah berkurang sementara metabolisme sel tetap berlangsung pada laju yang sama, atau ketika metabolisme sel meningkat secara tiba-tiba. Seiring meningkatnya konsentrasi metabolit vasodilator, terjadi vasodilatasi pada arteriol yang meningkatkan aliran darah jaringan dan mengembalikan konsentrasi metabolit jaringan menuju normal.
Banyak fisiolog percaya bahwa adenosin merupakan vasodilator lokal penting dalam mengontrol aliran darah lokal. Sebagai contoh, sejumlah kecil adenosin dilepaskan dari sel otot jantung ketika aliran darah koroner menjadi terlalu rendah, dan hal ini menyebabkan vasodilatasi lokal yang cukup pada jantung untuk mengembalikan aliran darah koroner ke tingkat normal. Selain itu, ketika jantung menjadi lebih aktif dari normal dan metabolisme jantung meningkat, hal ini juga menyebabkan peningkatan penggunaan oksigen, yang diikuti oleh (1) penurunan konsentrasi oksigen dalam sel otot jantung, dengan (2) konsekuensi degradasi adenosin trifosfat (ATP), yang (3) meningkatkan pelepasan adenosin.
Dipercaya bahwa sebagian besar adenosin ini keluar dari sel otot jantung dan menyebabkan vasodilatasi koroner, sehingga meningkatkan aliran darah koroner untuk memenuhi kebutuhan nutrisi jantung yang sedang aktif.
Meskipun bukti penelitian kurang jelas, banyak fisiolog juga menyarankan bahwa mekanisme adenosin yang sama merupakan pengatur penting aliran darah pada otot rangka dan banyak jaringan lain, selain pada jantung. Namun demikian, sulit untuk membuktikan bahwa jumlah yang cukup dari satu zat vasodilator tunggal, termasuk adenosin, benar-benar terbentuk di jaringan untuk menyebabkan seluruh peningkatan aliran darah yang terukur. Kemungkinan besar, kombinasi beberapa vasodilator berbeda yang dilepaskan oleh jaringan berkontribusi terhadap pengaturan aliran darah.
Teori Kekurangan Oksigen untuk Pengaturan Aliran Darah Lokal
Meskipun teori vasodilator banyak diterima, beberapa fakta kritis membuat fisiolog lain lebih memilih teori lain yang disebut teori kekurangan oksigen atau, lebih tepatnya, teori kekurangan nutrien (karena selain oksigen, nutrien lain juga terlibat). Oksigen (dan juga nutrien lain) diperlukan sebagai salah satu nutrien metabolik untuk menyebabkan kontraksi otot pembuluh darah. Oleh karena itu, dalam kondisi kekurangan oksigen yang memadai, masuk akal untuk beranggapan bahwa pembuluh darah akan mengalami relaksasi dan dengan demikian secara alami berdilatasi. Selain itu, peningkatan penggunaan oksigen dalam jaringan akibat peningkatan metabolisme secara teoritis dapat menurunkan ketersediaan oksigen pada serabut otot polos di pembuluh darah lokal, dan hal ini juga akan menyebabkan vasodilatasi lokal.
Mekanisme yang menjelaskan bagaimana teori kekurangan oksigen dapat bekerja ditunjukkan pada Gambar 17-3. Gambar tersebut memperlihatkan suatu unit jaringan yang terdiri dari metarteriol dengan satu kapiler cabang dan jaringan di sekitarnya. Pada asal kapiler terdapat sfingter prakapiler, dan di sekitar metarteriol terdapat beberapa serabut otot polos lainnya. Pada pengamatan jaringan seperti ini di bawah mikroskop—misalnya pada sayap kelelawar—terlihat bahwa sfingter prakapiler biasanya dalam keadaan sepenuhnya terbuka atau sepenuhnya tertutup. Jumlah sfingter prakapiler yang terbuka pada waktu tertentu kira-kira sebanding dengan kebutuhan nutrisi jaringan. Sfingter prakapiler dan metarteriol membuka dan menutup secara siklik beberapa kali per menit, dengan durasi fase terbuka sebanding dengan kebutuhan metabolik jaringan terhadap oksigen. Pembukaan dan penutupan siklik ini disebut vasomosi.
Mari kita jelaskan bagaimana konsentrasi oksigen dalam jaringan lokal dapat mengatur aliran darah di area tersebut. Karena otot polos memerlukan oksigen untuk tetap berkontraksi, dapat diasumsikan bahwa kekuatan kontraksi sfingter meningkat seiring peningkatan konsentrasi oksigen. Dengan demikian, ketika konsentrasi oksigen dalam jaringan meningkat di atas tingkat tertentu, sfingter prakapiler dan metarteriol akan menutup hingga sel jaringan mengonsumsi kelebihan oksigen tersebut. Namun ketika kelebihan oksigen telah hilang dan konsentrasi oksigen turun cukup rendah, sfingter akan kembali terbuka untuk memulai siklus berikutnya.
Dengan demikian, berdasarkan data yang tersedia, baik teori zat vasodilator maupun teori kekurangan oksigen dapat menjelaskan pengaturan aliran darah lokal akut sebagai respons terhadap kebutuhan metabolik jaringan. Kemungkinan besar, kebenaran terletak pada kombinasi kedua mekanisme tersebut.
Mekanisme Khusus untuk Pengendalian Aliran Darah Akut pada Jaringan Tertentu
Meskipun mekanisme umum pengendalian aliran darah lokal yang telah dibahas sejauh ini terdapat di hampir semua jaringan tubuh, terdapat mekanisme yang jelas berbeda yang bekerja pada beberapa area khusus. Semua mekanisme ini dibahas di seluruh teks ini dalam kaitannya dengan organ spesifik, tetapi dua yang menonjol adalah sebagai berikut:
- Pada ginjal, pengendalian aliran darah sangat bergantung pada mekanisme yang disebut tubuloglomerular feedback, yaitu suatu mekanisme di mana komposisi cairan pada tubulus distal awal dideteksi oleh struktur epitel pada tubulus distal itu sendiri yang disebut macula densa. Struktur ini terletak di tempat tubulus distal berada berdekatan dengan arteriol aferen dan eferen pada aparatus jukstaglomerular nefron. Ketika terlalu banyak cairan yang tersaring dari darah melalui glomerulus ke dalam sistem tubulus, sinyal umpan balik dari macula densa menyebabkan konstriksi arteriol aferen, sehingga menurunkan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus kembali ke atau mendekati normal. Rincian mekanisme ini dibahas pada Bab 26.
- Di otak, selain pengendalian aliran darah oleh konsentrasi oksigen jaringan, konsentrasi karbon dioksida dan ion hidrogen memainkan peran penting. Peningkatan salah satu atau keduanya menyebabkan vasodilatasi pembuluh serebral dan memungkinkan pembersihan cepat kelebihan karbon dioksida atau ion hidrogen dari jaringan otak. Hal ini penting karena tingkat eksitabilitas otak sangat bergantung pada pengendalian yang tepat terhadap konsentrasi karbon dioksida dan ion hidrogen. Mekanisme khusus pengendalian aliran darah serebral ini disajikan pada Bab 61.
- Pada kulit, pengendalian aliran darah sangat terkait dengan regulasi suhu tubuh. Aliran darah kutaneus dan subkutan mengatur kehilangan panas dari tubuh dengan mengatur aliran panas dari inti tubuh ke permukaan, tempat panas dilepaskan ke lingkungan. Aliran darah kulit terutama dikendalikan oleh sistem saraf pusat melalui saraf simpatis, sebagaimana dibahas pada Bab 73. Meskipun aliran darah kulit hanya sekitar 3 ml/menit/100 g jaringan pada cuaca dingin, perubahan besar dari nilai tersebut dapat terjadi sesuai kebutuhan. Ketika manusia terpapar panas tubuh, aliran darah kulit dapat meningkat berkali-kali lipat, hingga 7–8 L/menit untuk seluruh tubuh. Ketika suhu tubuh menurun, aliran darah kulit berkurang, bahkan hampir nol pada suhu yang sangat rendah. Bahkan dengan vasokonstriksi berat, aliran darah kulit biasanya masih cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolik dasar kulit.
Pengendalian Aliran Darah Jaringan oleh Faktor Relaksasi atau Konstriksi yang Diturunkan dari Endotel
Sel endotel yang melapisi pembuluh darah mensintesis beberapa zat yang, ketika dilepaskan, dapat memengaruhi derajat relaksasi atau kontraksi dinding arteri. Untuk banyak faktor relaksasi atau konstriksi yang berasal dari endotel ini, peran fisiologisnya masih mulai dipahami dan aplikasi klinisnya dalam banyak kasus belum dikembangkan.
Gambar 17-5 Enzim nitrat oksida sintase (eNOS) dalam sel endotel mensintesis nitrat oksida (NO) dari arginin dan oksigen. NO mengaktifkan guanilat siklase larut dalam sel otot polos vaskular, yang menghasilkan konversi siklik guanosin trifosfat (cGTP) menjadi siklik guanosin monofosfat (cGMP) yang pada akhirnya menyebabkan pembuluh darah rileks.
Nitric Oxide—Vasodilator yang Dilepaskan dari Sel Endotel Sehat
Faktor relaksasi yang paling penting yang berasal dari endotel adalah nitric oxide (NO), suatu gas lipofilik yang dilepaskan dari sel endotel sebagai respons terhadap berbagai rangsangan kimia dan fisik. Enzim nitric oxide synthase (NOS) dalam sel endotel mensintesis NO dari arginin dan oksigen serta melalui reduksi nitrat anorganik. Setelah berdifusi keluar dari sel endotel, NO memiliki waktu paruh dalam darah hanya sekitar 6 detik dan bekerja terutama pada jaringan lokal tempat ia dilepaskan. NO mengaktifkan soluble guanylate cyclase pada sel otot polos vaskular, sehingga mengubah guanosin trifosfat siklik (cGTP) menjadi guanosin monofosfat siklik (cGMP) dan mengaktifkan cGMP-dependent protein kinase (PKG), yang memiliki beberapa efek yang menyebabkan relaksasi pembuluh darah.
Ketika darah mengalir melalui arteri dan arteriol, terjadi shear stress pada sel endotel akibat gaya gesek viskos darah terhadap dinding pembuluh. Stres ini mendistorsi sel endotel searah aliran dan menyebabkan peningkatan signifikan pelepasan NO. NO kemudian merelaksasi pembuluh darah. Hal ini menguntungkan karena mekanisme metabolik lokal yang mengatur aliran darah jaringan terutama melebarkan arteri kecil dan arteriol. Namun, ketika aliran darah melalui bagian mikrosirkulasi meningkat, hal ini secara sekunder merangsang pelepasan NO dari pembuluh yang lebih besar akibat peningkatan aliran dan shear stress pada pembuluh tersebut. NO yang dilepaskan meningkatkan diameter pembuluh darah hulu yang lebih besar setiap kali aliran darah mikrovaskular meningkat di hilir. Tanpa respons ini, efektivitas pengendalian aliran darah lokal akan menurun karena sebagian besar resistensi aliran darah terdapat pada arteri kecil di bagian hulu.
Sintesis dan pelepasan NO dari sel endotel juga dirangsang oleh beberapa vasokonstriktor, seperti angiotensin II, yang berikatan dengan reseptor spesifik pada sel endotel. Peningkatan pelepasan NO ini melindungi dari vasokonstriksi berlebihan.
Ketika sel endotel mengalami kerusakan akibat hipertensi kronis atau aterosklerosis, gangguan sintesis NO dapat berkontribusi pada vasokonstriksi berlebihan serta memperburuk hipertensi dan kerusakan endotel, yang bila tidak diobati dapat menyebabkan cedera vaskular dan kerusakan pada jaringan rentan seperti jantung, ginjal, dan otak.
Bahkan sebelum NO ditemukan, klinisi menggunakan nitrogliserin, amil nitrat, dan derivat nitrat lainnya untuk mengobati pasien angina pektoris, yaitu nyeri dada berat akibat iskemia otot jantung. Obat-obatan ini, ketika terurai secara kimia, melepaskan NO dan menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah di seluruh tubuh, termasuk pembuluh darah koroner.
Aplikasi penting lain dari fisiologi dan farmakologi NO adalah pengembangan dan penggunaan klinis obat (misalnya sildenafil) yang menghambat cGMP-specific phosphodiesterase-5 (PDE-5), yaitu enzim yang mendegradasi cGMP. Dengan mencegah degradasi cGMP, inhibitor PDE-5 secara efektif memperpanjang aksi NO dalam menyebabkan vasodilatasi. Penggunaan klinis utama inhibitor PDE-5 adalah untuk mengobati disfungsi ereksi. Ereksi penis disebabkan oleh impuls saraf parasimpatis melalui saraf pelvis menuju penis, di mana neurotransmiter asetilkolin dan NO dilepaskan. Dengan mencegah degradasi NO, inhibitor PDE-5 meningkatkan dilatasi pembuluh darah pada penis dan membantu terjadinya ereksi, sebagaimana dibahas pada Bab 80.
Endotelin - Vasokonstriktor Kuat yang Dilepaskan dari Endotel yang Rusak
Sel endotel juga melepaskan zat-zat vasokonstriktor. Yang paling penting di antaranya adalah endotelin, suatu peptida besar dengan 21 asam amino yang hanya memerlukan jumlah dalam skala nanogram untuk menyebabkan vasokonstriksi yang kuat. Zat ini terdapat pada sel endotel di semua atau hampir semua pembuluh darah, tetapi kadarnya meningkat tajam ketika pembuluh darah mengalami cedera. Rangsangan utama untuk pelepasannya adalah kerusakan endotel, seperti yang terjadi akibat jaringan yang terhimpit atau injeksi zat kimia yang merusak ke dalam pembuluh darah. Setelah kerusakan pembuluh darah yang berat, pelepasan endotelin lokal dan vasokonstriksi yang terjadi selanjutnya membantu mencegah perdarahan luas dari arteri dengan diameter hingga 5 milimeter yang mungkin robek akibat cedera penghimpitan.
Peningkatan pelepasan endotelin juga diduga berkontribusi terhadap vasokonstriksi ketika endotel mengalami kerusakan akibat hipertensi. Obat yang memblokir reseptor endotelin telah digunakan untuk mengobati hipertensi pulmonal, tetapi umumnya tidak digunakan untuk menurunkan tekanan darah pada pasien dengan hipertensi arteri sistemik.
Pengaturan Aliran Darah Jangka Panjang
Sejauh ini, sebagian besar mekanisme pengaturan aliran darah lokal yang telah dibahas bekerja dalam hitungan beberapa detik hingga beberapa menit setelah kondisi jaringan lokal berubah. Namun, bahkan setelah mekanisme akut ini teraktivasi sepenuhnya, aliran darah biasanya baru menyesuaikan sekitar tiga perempat dari kebutuhan tambahan jaringan secara tepat.
Sebagai contoh, ketika tekanan arteri tiba-tiba meningkat dari 100 menjadi 150 mmHg, aliran darah meningkat hampir seketika sekitar 100 persen. Kemudian, dalam waktu 30 detik hingga 2 menit, aliran tersebut menurun kembali menjadi sekitar 10 hingga 15 persen di atas nilai kontrol awal. Hal ini menunjukkan kecepatan mekanisme akut dalam pengaturan aliran darah lokal, tetapi sekaligus menunjukkan bahwa pengaturan tersebut masih belum sempurna karena masih terdapat kelebihan aliran darah sebesar 10 hingga 15 persen.
Namun, dalam periode jam, hari, dan minggu, berkembang suatu jenis pengaturan aliran darah lokal jangka panjang selain kontrol akut. Pengaturan jangka panjang ini memberikan kontrol aliran darah yang jauh lebih sempurna. Sebagai contoh, dalam kasus di atas, jika tekanan arteri tetap pada 150 mmHg secara menetap, dalam beberapa minggu aliran darah melalui jaringan secara bertahap mendekati hampir tepat nilai normal. Gambar 17-4 menunjukkan melalui kurva hijau putus-putus efektivitas besar dari pengaturan aliran darah lokal jangka panjang ini. Perhatikan bahwa setelah regulasi jangka panjang terjadi, perubahan tekanan arteri antara 50 hingga 250 mmHg hanya memiliki sedikit pengaruh terhadap laju aliran darah lokal.
Regulasi aliran darah jangka panjang sangat penting ketika kebutuhan metabolik suatu jaringan berubah. Jika suatu jaringan menjadi hiperaktif secara kronis dan memerlukan peningkatan oksigen serta nutrien lain, arteriol dan pembuluh kapiler biasanya meningkat baik dalam jumlah maupun ukuran dalam beberapa minggu untuk menyesuaikan kebutuhan jaringan—kecuali sistem sirkulasi telah mengalami patologi atau terlalu tua untuk merespons.
Mekanisme Regulasi Jangka Panjang—Perubahan “Vaskularitas Jaringan”
Mekanisme utama regulasi aliran darah lokal jangka panjang adalah perubahan jumlah vaskularitas jaringan. Misalnya, jika metabolisme suatu jaringan meningkat dalam jangka waktu lama, vaskularitas meningkat, suatu proses yang disebut angiogenesis; jika metabolisme menurun, vaskularitas juga menurun. Gambar 17-6 menunjukkan peningkatan besar jumlah kapiler pada otot tibialis anterior tikus yang distimulasi secara elektrik untuk berkontraksi dalam waktu singkat setiap hari selama 30 hari, dibandingkan dengan otot yang tidak distimulasi pada kaki lainnya.
Baca Juga: [Buku Bahasa Indonesia] Cosmos - Carl Sagan
Gambar 17-6 Peningkatan besar jumlah kapiler (titik putih) pada otot tibialis anterior tikus yang dirangsang secara elektrik untuk berkontraksi dalam waktu singkat setiap hari selama 30 hari (B), dibandingkan dengan otot yang tidak dirangsang (A). Stimulasi listrik intermiten selama 30 hari mengubah otot tibialis anterior yang sebagian besar berkedut cepat dan glikolitik menjadi otot yang sebagian besar berkedut lambat dan oksidatif dengan peningkatan jumlah kapiler dan penurunan diameter serat seperti yang ditunjukkan. (Foto milik Dr. Thomas Adair.)
Dengan demikian, terjadi rekonstruksi fisik nyata dari vaskularisasi jaringan untuk memenuhi kebutuhan jaringan tersebut. Rekonstruksi ini terjadi dengan cepat (dalam hitungan hari) pada hewan muda. Hal ini juga terjadi dengan cepat pada jaringan pertumbuhan baru, seperti jaringan parut dan jaringan kanker; namun, berlangsung jauh lebih lambat pada jaringan tua yang sudah mapan. Oleh karena itu, waktu yang diperlukan untuk regulasi jangka panjang dapat hanya beberapa hari pada neonatus atau hingga berbulan-bulan pada orang lanjut usia. Selain itu, derajat respons akhir jauh lebih baik pada jaringan muda dibandingkan jaringan tua, sehingga pada neonatus vaskularisasi dapat menyesuaikan hampir tepat dengan kebutuhan aliran darah jaringan, sedangkan pada jaringan yang lebih tua, vaskularisasi sering tertinggal jauh dari kebutuhan jaringan.
Peran Oksigen dalam Regulasi Jangka Panjang. Oksigen tidak hanya penting untuk pengendalian akut aliran darah lokal, tetapi juga untuk pengendalian jangka panjang. Salah satu contohnya adalah peningkatan vaskularitas pada jaringan hewan yang hidup di dataran tinggi, di mana kadar oksigen atmosfer rendah. Contoh kedua adalah anak ayam yang menetas dalam kondisi oksigen rendah memiliki hingga dua kali lipat konduktivitas pembuluh darah jaringan dibandingkan kondisi normal. Efek yang sama juga secara jelas terlihat pada bayi manusia prematur yang ditempatkan dalam tenda oksigen untuk tujuan terapeutik. Kelebihan oksigen menyebabkan hampir seketika terhentinya pertumbuhan pembuluh darah baru di retina mata bayi prematur, bahkan menyebabkan degenerasi pada beberapa pembuluh kecil yang sudah terbentuk. Kemudian, ketika bayi dikeluarkan dari tenda oksigen, terjadi pertumbuhan berlebihan (overgrowth) yang eksplosif dari pembuluh darah baru untuk mengimbangi penurunan mendadak ketersediaan oksigen; bahkan, sering kali terjadi pertumbuhan berlebih sedemikian rupa sehingga pembuluh retina tumbuh keluar dari retina ke dalam humor vitreus mata dan akhirnya menyebabkan kebutaan. (Kondisi ini disebut retrolental fibroplasia.)
Pentingnya Vascular Endothelial Growth Factor dalam Pembentukan Pembuluh Darah Baru
Ditemukan lebih dari selusin faktor yang meningkatkan pertumbuhan pembuluh darah baru, hampir semuanya berupa peptida kecil. Tiga di antaranya yang paling banyak dikarakterisasi adalah vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor, dan angiogenin, yang masing-masing telah diisolasi dari jaringan yang memiliki suplai darah tidak adekuat. Diduga, defisiensi oksigen jaringan atau nutrien lain, atau keduanya, yang menyebabkan pembentukan faktor pertumbuhan vaskular (juga disebut “faktor angiogenik”).
Pada dasarnya, semua faktor angiogenik mendorong pertumbuhan pembuluh darah baru dengan cara yang sama. Faktor-faktor tersebut menyebabkan pembuluh baru bertunas dari pembuluh kecil lainnya. Langkah pertama adalah pelarutan membran basal sel endotel pada titik percabangan. Hal ini diikuti oleh proliferasi cepat sel endotel baru yang menjalar keluar melalui dinding pembuluh dalam bentuk untaian memanjang yang diarahkan menuju sumber faktor angiogenik. Sel-sel dalam setiap untaian terus membelah dan dengan cepat melipat menjadi sebuah tabung. Selanjutnya, tabung tersebut berhubungan dengan tabung lain yang bertunas dari pembuluh donor lain (arteriol atau venula lain) dan membentuk loop kapiler tempat aliran darah mulai terjadi. Jika aliran cukup besar, sel otot polos akhirnya menginvasi dindingnya, sehingga sebagian pembuluh baru akhirnya berkembang menjadi arteriol atau venula baru atau bahkan pembuluh yang lebih besar. Dengan demikian, angiogenesis menjelaskan bagaimana faktor metabolik dalam jaringan lokal dapat menyebabkan pertumbuhan pembuluh darah baru.
Zat tertentu lainnya, seperti beberapa hormon steroid, memiliki efek yang berlawanan pada pembuluh darah kecil, bahkan kadang menyebabkan disolusi sel vaskular dan menghilangnya pembuluh darah. Oleh karena itu, pembuluh darah juga dapat menghilang ketika tidak diperlukan. Peptida yang diproduksi dalam jaringan juga dapat menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru. Misalnya, angiostatin, fragmen dari protein plasminogen, adalah inhibitor angiogenesis alami. Endostatin adalah peptida antiangiogenik lain yang berasal dari degradasi kolagen tipe XVII. Meskipun fungsi fisiologis pasti dari zat antiangiogenik ini masih belum diketahui, terdapat minat besar terhadap potensi penggunaannya dalam menghentikan pertumbuhan pembuluh darah pada tumor kanker dan dengan demikian mencegah peningkatan besar aliran darah yang diperlukan untuk mempertahankan suplai nutrisi bagi tumor yang tumbuh cepat.
Vaskularitas Ditentukan oleh Kebutuhan Aliran Darah Maksimum, Bukan Kebutuhan Rata-rata. Karakteristik yang sangat penting dari pengendalian vaskular jangka panjang adalah bahwa vaskularitas terutama ditentukan oleh tingkat maksimum kebutuhan aliran darah, bukan kebutuhan rata-rata. Misalnya, selama olahraga berat kebutuhan aliran darah seluruh tubuh sering meningkat enam hingga delapan kali lipat dari aliran darah saat istirahat. Kelebihan aliran sebesar ini mungkin tidak diperlukan lebih dari beberapa menit setiap hari. Namun demikian, kebutuhan singkat ini dapat menyebabkan cukup VEGF terbentuk oleh otot untuk meningkatkan vaskularitas sesuai kebutuhan. Tanpa kemampuan ini, setiap kali seseorang mencoba melakukan olahraga berat, otot akan gagal menerima nutrien yang diperlukan, terutama oksigen yang dibutuhkan, sehingga otot tidak dapat berkontraksi.
Namun, setelah vaskularitas tambahan terbentuk, pembuluh darah ekstra biasanya tetap dalam keadaan vasokonstriksi, dan hanya membuka untuk memungkinkan aliran tambahan ketika stimulus lokal yang sesuai seperti kekurangan oksigen, rangsangan vasodilatasi saraf, atau rangsangan lain memicu kebutuhan aliran tambahan tersebut.
Perkembangan Sirkulasi Kolateral—Fenomena Regulasi Aliran Darah Lokal Jangka Panjang
Ketika sebuah arteri atau vena tersumbat pada hampir semua jaringan tubuh, biasanya akan terbentuk saluran vaskular baru yang mengelilingi sumbatan tersebut dan memungkinkan setidaknya sebagian suplai darah kembali ke jaringan yang terdampak. Tahap pertama dari proses ini adalah dilatasi loop vaskular kecil yang sudah ada dan menghubungkan pembuluh di atas sumbatan dengan pembuluh di bawahnya. Dilatasi ini terjadi dalam satu atau dua menit pertama, yang menunjukkan bahwa proses ini kemungkinan dimediasi oleh faktor metabolik yang merelaksasi serabut otot pembuluh kecil yang terlibat. Setelah pembukaan awal pembuluh kolateral ini, aliran darah sering masih kurang dari seperempat kebutuhan jaringan. Namun, pembukaan lebih lanjut terjadi dalam beberapa jam berikutnya, sehingga dalam 1 hari sekitar setengah kebutuhan jaringan dapat terpenuhi, dan dalam beberapa hari aliran darah biasanya cukup untuk memenuhi kebutuhan jaringan.
Pembuluh kolateral terus tumbuh selama berbulan-bulan berikutnya, hampir selalu membentuk banyak saluran kecil kolateral daripada satu pembuluh besar. Dalam kondisi istirahat, aliran darah biasanya kembali mendekati normal, tetapi saluran baru tersebut jarang menjadi cukup besar untuk memenuhi kebutuhan aliran darah saat aktivitas jaringan yang berat. Dengan demikian, perkembangan pembuluh kolateral mengikuti prinsip umum pengendalian aliran darah lokal akut dan jangka panjang, yaitu kontrol akut berupa dilatasi metabolik cepat, diikuti secara kronis oleh pertumbuhan dan pembesaran pembuluh baru selama periode minggu hingga bulan.
Contoh paling penting dari perkembangan pembuluh darah kolateral terjadi setelah trombosis pada salah satu arteri koroner. Hampir semua orang pada usia 60 tahun telah mengalami penutupan atau setidaknya penyumbatan sebagian pada salah satu cabang kecil arteri koroner. Namun, sebagian besar orang tidak menyadari hal ini karena kolateral berkembang cukup cepat untuk mencegah kerusakan miokard. Pada kasus lain, ketika insufisiensi koroner terjadi terlalu cepat atau terlalu berat sehingga kolateral tidak sempat berkembang, terjadilah serangan jantung yang serius.
Kontrol Humoral pada Sirkulasi
Kontrol humoral sirkulasi berarti pengendalian oleh zat-zat yang disekresikan atau diserap ke dalam cairan tubuh—seperti hormon dan faktor yang diproduksi secara lokal. Beberapa zat ini dibentuk oleh kelenjar khusus dan diangkut melalui darah ke seluruh tubuh. Yang lainnya dibentuk di area jaringan lokal dan hanya menimbulkan efek sirkulasi setempat. Di antara faktor humoral terpenting yang memengaruhi fungsi sirkulasi adalah sebagai berikut.
Agen Vasokonstriktor
Norepinefrin dan Epinefrin
Norepinefrin adalah hormon vasokonstriktor yang sangat kuat; epinefrin lebih lemah dan pada beberapa jaringan bahkan menyebabkan vasodilatasi ringan. (Contoh khusus vasodilatasi yang disebabkan oleh epinefrin terjadi pada arteri koroner untuk meningkatkan aliran darah selama aktivitas jantung meningkat.)
Ketika sistem saraf simpatis distimulasi di sebagian besar atau seluruh tubuh selama stres atau olahraga, ujung saraf simpatis di jaringan individu melepaskan norepinefrin, yang merangsang jantung serta mengontriksi vena dan arteriol. Selain itu, saraf simpatis menuju medula adrenal menyebabkan kelenjar ini mensekresikan norepinefrin dan epinefrin ke dalam darah. Hormon-hormon ini kemudian beredar ke seluruh tubuh dan menimbulkan efek yang hampir sama dengan stimulasi simpatis langsung, sehingga memberikan sistem kontrol ganda: (1) stimulasi saraf langsung dan (2) efek tidak langsung norepinefrin dan/atau epinefrin dalam sirkulasi darah.
Angiotensin II
Angiotensin II adalah zat vasokonstriktor yang sangat kuat lainnya. Bahkan sebanyak satu per sejuta gram dapat meningkatkan tekanan arteri manusia sebesar 50 mmHg atau lebih.
Efek angiotensin II adalah menyebabkan konstriksi kuat pada arteriol kecil. Jika terjadi pada satu area jaringan yang terisolasi, aliran darah ke area tersebut dapat sangat berkurang. Namun, pentingnya angiotensin II adalah bahwa secara normal ia bekerja pada banyak arteriol di seluruh tubuh secara bersamaan untuk meningkatkan resistensi perifer total, sehingga meningkatkan tekanan arteri. Oleh karena itu, hormon ini berperan penting dalam regulasi tekanan arteri, sebagaimana dibahas secara rinci pada Bab 19.
Vasopresin
Vasopresin, yang juga disebut hormon antidiuretik, bahkan lebih kuat daripada angiotensin II sebagai vasokonstriktor, sehingga menjadikannya salah satu zat konstriktor vaskular paling poten dalam tubuh. Hormon ini dibentuk di sel saraf hipotalamus di otak (lihat Bab 28 dan 75), kemudian diangkut melalui akson saraf ke kelenjar hipofisis posterior, tempat hormon ini akhirnya disekresikan ke dalam darah.
Jelas bahwa vasopresin dapat memberikan efek besar pada fungsi sirkulasi. Namun secara normal, hanya jumlah sangat kecil yang disekresikan, sehingga sebagian besar fisiolog menganggapnya berperan kecil dalam kontrol vaskular. Akan tetapi, eksperimen menunjukkan bahwa konsentrasi vasopresin dalam darah setelah perdarahan berat dapat meningkat cukup besar untuk menaikkan tekanan arteri hingga 60 mmHg. Dalam banyak kasus, hal ini sendiri dapat hampir mengembalikan tekanan arteri ke normal.
Vasopresin juga memiliki fungsi utama untuk meningkatkan reabsorpsi air dari tubulus ginjal kembali ke darah (dibahas pada Bab 28), sehingga membantu mengontrol volume cairan tubuh. Karena itu, hormon ini juga disebut hormon antidiuretik.
Agen Vasodilator
Bradikinin
Beberapa zat yang disebut kinin menyebabkan vasodilatasi kuat ketika terbentuk dalam darah dan cairan jaringan beberapa organ.
Kinin adalah polipeptida kecil yang dipotong oleh enzim proteolitik dari alfa2-globulin dalam plasma atau cairan jaringan. Enzim proteolitik yang penting dalam proses ini adalah kalikrein, yang terdapat dalam darah dan cairan jaringan dalam bentuk tidak aktif. Kalikrein tidak aktif ini diaktifkan oleh perusakan darah, peradangan jaringan, atau efek kimia maupun fisik lain pada darah atau jaringan. Setelah kalikrein aktif, ia segera bekerja pada alfa2-globulin untuk melepaskan kinin yang disebut kallidin, yang kemudian diubah oleh enzim jaringan menjadi bradikinin. Setelah terbentuk, bradikinin hanya bertahan beberapa menit karena diinaktivasi oleh enzim karboksipeptidase atau enzim konversi, yaitu enzim yang juga berperan dalam aktivasi angiotensin (dibahas pada Bab 19). Enzim kalikrein aktif kemudian dihancurkan oleh inhibitor kalikrein yang juga terdapat dalam cairan tubuh.
Bradikinin menyebabkan vasodilatasi arteriol yang kuat serta peningkatan permeabilitas kapiler. Misalnya, injeksi 1 mikrogram bradikinin ke arteri brakialis manusia dapat meningkatkan aliran darah lengan hingga enam kali lipat, dan dosis lebih kecil yang disuntikkan lokal ke jaringan dapat menyebabkan edema lokal yang nyata akibat peningkatan ukuran pori kapiler.
Ada alasan untuk meyakini bahwa kinin berperan khusus dalam mengatur aliran darah dan kebocoran kapiler pada jaringan yang meradang. Bradikinin juga diduga berperan dalam pengaturan normal aliran darah kulit, serta kelenjar saliva dan saluran gastrointestinal.
Histamin
Histamin dilepaskan di hampir semua jaringan tubuh jika jaringan mengalami kerusakan, peradangan, atau reaksi alergi. Sebagian besar histamin berasal dari sel mast di jaringan yang rusak dan dari basofil dalam darah.
Histamin memiliki efek vasodilator yang kuat pada arteriol dan, seperti bradikinin, dapat meningkatkan permeabilitas kapiler secara besar, memungkinkan kebocoran cairan dan protein plasma ke jaringan. Pada banyak kondisi patologis, vasodilatasi intens dan peningkatan permeabilitas kapiler akibat histamin menyebabkan kebocoran cairan dalam jumlah besar dari sirkulasi ke jaringan, menimbulkan edema. Efek lokal histamin sangat menonjol selama reaksi alergi dan dibahas pada Bab 34.
Kontrol Vaskular oleh Ion dan Faktor Kimia Lainnya
Berbagai ion dan faktor kimia lain dapat menyebabkan vasodilatasi atau vasokonstriksi pembuluh darah lokal. Sebagian besar tidak memiliki peran besar dalam regulasi sirkulasi secara keseluruhan, tetapi beberapa efek spesifik adalah:
- Peningkatan konsentrasi ion kalsium menyebabkan vasokonstriksi karena efek umum kalsium dalam merangsang kontraksi otot polos.
- Peningkatan ion kalium dalam kisaran fisiologis menyebabkan vasodilatasi karena menghambat kontraksi otot polos.
- Peningkatan ion magnesium menyebabkan vasodilatasi kuat karena juga menghambat kontraksi otot polos.
- Peningkatan ion hidrogen (penurunan pH) menyebabkan dilatasi arteriol; sebaliknya, penurunan ringan ion hidrogen menyebabkan konstriksi arteriol.
- Anion seperti asetat dan sitrat menyebabkan vasodilatasi ringan.
- Peningkatan karbon dioksida menyebabkan vasodilatasi sedang pada sebagian besar jaringan, tetapi vasodilatasi kuat pada otak. Selain itu, CO? dalam darah yang bekerja pada pusat vasomotor otak memiliki efek tidak langsung yang sangat kuat melalui sistem saraf simpatis vasokonstriktor, menyebabkan vasokonstriksi luas di seluruh tubuh.
Sebagian Besar Vasodilator atau Vasokonstriktor Tidak Banyak Mempengaruhi Aliran Darah Jangka Panjang Kecuali Mengubah Laju Metabolisme Jaringan
Dalam banyak kasus, aliran darah jaringan dan curah jantung (jumlah aliran ke seluruh jaringan tubuh) tidak berubah secara signifikan, kecuali selama satu atau dua hari, meskipun dilakukan infus kronis dalam jumlah besar vasokonstriktor kuat seperti angiotensin II atau vasodilator seperti bradikinin. Mengapa aliran darah tidak banyak berubah meskipun terdapat zat vasoaktif dalam jumlah besar?
Untuk menjawabnya, kita kembali pada prinsip dasar fungsi sirkulasi: kemampuan setiap jaringan untuk mengatur sendiri aliran darahnya sesuai kebutuhan metabolik dan fungsi jaringan. Pemberian vasokonstriktor kuat seperti angiotensin II dapat menyebabkan penurunan sementara aliran darah jaringan dan curah jantung, tetapi biasanya tidak memiliki efek jangka panjang jika tidak mengubah laju metabolisme jaringan. Demikian pula, sebagian besar vasodilator hanya menyebabkan perubahan jangka pendek jika tidak memengaruhi metabolisme jaringan. Oleh karena itu, aliran darah umumnya diatur sesuai kebutuhan spesifik jaringan selama tekanan arteri cukup untuk perfusi jaringan.
DAFTAR PUSTAKA
Adair TH: Growth regulation of the vascular system: an emerging role for adenosine, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289:R283, 2005.
Campbell WB, Falck JR: Arachidonic acid metabolites as endothelium-derived hyperpolarizing factors, Hypertension 49:590, 2007.
Drummond HA, Grifoni SC, Jernigan NL: A new trick for an old dogma: ENaC proteins as mechanotransducers in vascular smooth muscle, Physiology (Bethesda) 23:23, 2008.
Dhaun N, Goddard J, Kohan DE, et al: Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on, Hypertension 52:452, 2008.
Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J: The biology of VEGF and its receptors, Nat Med 9:669, 2003.
Folkman J: Angiogenesis, Annu Rev Med 57:1, 2006.
Folkman J: Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? Nat Rev Drug Discov 6:273, 2007.
Guyton AC, Coleman TG, Granger HJ: Circulation: overall regulation, Annu Rev Physiol 34:13, 1972.
Hall JE, Brands MW, Henegar JR: Angiotensin II and long-term arterial pressure regulation: the overriding dominance of the kidney, J Am Soc Nephrol 10(Suppl 12):S258, 1999.
Heerkens EH, Izzard AS, Heagerty AM: Integrins, vascular remodeling, and hypertension, Hypertension 49:1, 2007.
Hester RL, Hammer LW: Venular-arteriolar communication in the regulation of blood flow, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282:R1280, 2002.
Hodnett BL, Hester RL: Regulation of muscle blood flow in obesity, Microcirculation 14:273, 2007.
Horowitz A, Simons M: Branching morphogenesis, Circ Res 103:784, 2008.
Humphrey JD: Mechanisms of arterial remodeling in hypertension: coupled roles of wall shear and intramural stress, Hypertension 52:195, 2008.
Jain RK, di Tomaso E, Duda DG, et al: Angiogenesis in brain tumours, Nat Rev Neurosci 8:610, 2007.
Keeley EC, Mehrad B, Strieter RM: Chemokines as mediators of neovascularization, Arterioscler Thromb Vasc Biol 28:1928, 2008.
Renkin EM: Control of microcirculation and blood-tissue exchange. In: Renkin EM, Michel CC (eds.), Handbook of Physiology, Sec 2, vol IV, Bethesda, American Physiological Society, 1984, pp 627.
Roman RJ: P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function, Physiol Rev 82:131, 2002.
Comments (0)