Buku Bahasa Indonesia Guyton And Hall Textbook of Medical Physiology 30-37
BAB 37 
Hemostasis dan Koagulasi Darah
Istilah hemostasis berarti pencegahan kehilangan darah. Setiap kali suatu pembuluh darah terpotong atau mengalami ruptur, hemostasis dicapai melalui beberapa mekanisme: (1) konstriksi vaskular; (2) pembentukan sumbat trombosit; (3) pembentukan bekuan darah sebagai akibat koagulasi darah; dan (4) pertumbuhan jaringan fibrosa ke dalam bekuan darah untuk menutup lubang pada pembuluh secara permanen.
KONSTRIKSI VASKULAR
Segera setelah suatu pembuluh darah terpotong atau mengalami ruptur, trauma pada dinding pembuluh menyebabkan otot polos pada dinding tersebut berkontraksi; hal ini secara langsung mengurangi aliran darah dari pembuluh yang mengalami ruptur. Kontraksi tersebut terjadi akibat: (1) spasme miogenik lokal; (2) faktor autakoid lokal dari jaringan yang mengalami trauma, endotel vaskular, dan trombosit darah; serta (3) refleks saraf. Refleks saraf dimulai oleh impuls nyeri atau impuls sensorik lain yang berasal dari pembuluh yang mengalami trauma atau jaringan di sekitarnya. Namun, vasokonstriksi yang lebih besar kemungkinan dihasilkan oleh kontraksi miogenik lokal pembuluh darah yang dipicu oleh kerusakan langsung pada dinding vaskular. Pada pembuluh yang lebih kecil, trombosit bertanggung jawab atas sebagian besar vasokonstriksi melalui pelepasan zat vasokonstriktor, yaitu tromboksan A?.
Semakin berat trauma pada suatu pembuluh, semakin besar derajat spasme vaskular yang terjadi. Spasme ini dapat berlangsung selama beberapa menit bahkan beberapa jam, selama periode tersebut proses pembentukan sumbat trombosit dan koagulasi darah dapat berlangsung.
PEMBENTUKAN SUMBAT TROMBOSIT
Jika luka pada pembuluh darah sangat kecil, seperti banyak lubang vaskular kecil yang terbentuk setiap hari di seluruh tubuh, luka tersebut sering kali ditutup oleh sumbat trombosit, bukan oleh bekuan darah. Untuk memahami proses ini, penting terlebih dahulu membahas sifat trombosit itu sendiri.
Karakteristik Fisik dan Kimia
Trombosit (juga disebut trombosit atau thrombocyte) merupakan cakram kecil berdiameter 1 hingga 4 mikrometer. Trombosit dibentuk di sumsum tulang dari megakariosit, yaitu sel hematopoietik yang sangat besar di sumsum tulang; megakariosit terfragmentasi menjadi trombosit kecil di sumsum tulang atau segera setelah memasuki sirkulasi darah, terutama ketika melewati kapiler. Konsentrasi normal trombosit dalam darah berkisar antara 150.000 hingga 450.000/μl.
Trombosit memiliki banyak karakteristik fungsional sel utuh, meskipun tidak memiliki inti dan tidak dapat bereproduksi. Di dalam sitoplasmanya terdapat: (1) molekul aktin dan miosin, yang merupakan protein kontraktil serupa dengan yang ditemukan pada sel otot, serta protein kontraktil lain yaitu trombostenin yang dapat menyebabkan trombosit berkontraksi; (2) sisa retikulum endoplasma dan aparatus Golgi yang mensintesis berbagai enzim dan terutama menyimpan sejumlah besar ion kalsium; (3) mitokondria dan sistem enzim yang mampu membentuk adenosin trifosfat (ATP) dan adenosin difosfat (ADP); (4) sistem enzim yang mensintesis prostaglandin, yaitu hormon lokal yang menyebabkan berbagai reaksi vaskular dan reaksi jaringan lokal lainnya; (5) protein penting yang disebut faktor penstabil fibrin, yang akan dibahas kemudian dalam kaitannya dengan koagulasi darah; dan (6) faktor pertumbuhan yang menyebabkan sel endotel vaskular, sel otot polos vaskular, dan fibroblas berproliferasi dan tumbuh, sehingga menimbulkan pertumbuhan sel yang pada akhirnya membantu memperbaiki dinding vaskular yang rusak.
Pada permukaan membran sel trombosit terdapat lapisan glikoprotein yang menghambat perlekatan pada endotel normal, tetapi justru memfasilitasi perlekatan pada area dinding pembuluh yang mengalami cedera, terutama pada sel endotel yang rusak dan terlebih lagi pada kolagen yang terekspos dari bagian dalam dinding pembuluh. Selain itu, membran trombosit mengandung sejumlah besar fosfolipid yang mengaktifkan berbagai tahap dalam proses pembekuan darah, sebagaimana akan dibahas kemudian.
Dengan demikian, trombosit merupakan struktur yang aktif. Trombosit memiliki waktu paruh dalam darah hanya sekitar 8 hingga 12 hari, sehingga setelah beberapa minggu proses fungsionalnya berakhir; kemudian trombosit dieliminasi dari sirkulasi terutama oleh sistem makrofag jaringan. Lebih dari separuh trombosit dibuang oleh makrofag di limpa, tempat darah melewati jaringan trabekula yang rapat.
Mekanisme Pembentukan Sumbat Trombosit
Gambar 37-1. Pembentukan sumbat trombosit pada pembuluh darah yang terpotong. Cedera endotel dan paparan matriks ekstraseluler vaskular memfasilitasi adhesi dan aktivasi trombosit, yang mengubah bentuk trombosit dan menyebabkan pelepasan adenosin difosfat (ADP), tromboksan A? (TXA?), dan platelet-activating factor (PAF). Faktor-faktor yang disekresikan trombosit ini merekrut trombosit tambahan (agregasi) untuk membentuk sumbat hemostatik. Faktor von Willebrand (vWF) berfungsi sebagai jembatan adhesi antara kolagen subendotel dan reseptor trombosit glikoprotein Ib (GpIb).
Perbaikan lubang vaskular oleh trombosit didasarkan pada beberapa fungsi penting trombosit. Ketika trombosit bersentuhan dengan permukaan vaskular yang rusak, terutama dengan serat kolagen pada dinding vaskular, trombosit dengan cepat mengalami perubahan karakteristik yang sangat drastis (Gambar 37-1). Trombosit mulai membengkak, berubah menjadi bentuk tidak teratur dengan banyak pseudopodia yang memancar dari permukaannya, protein kontraktilnya berkontraksi kuat dan menyebabkan pelepasan granula yang mengandung berbagai faktor aktif, serta menjadi lengket sehingga melekat pada kolagen dalam jaringan dan pada protein yang disebut faktor von Willebrand (vWF), yang merembes ke jaringan yang mengalami trauma dari plasma. Glikoprotein permukaan trombosit berikatan dengan vWF dalam matriks yang terekspos di bawah endotel yang rusak. Trombosit kemudian mensekresikan lebih banyak ADP dan platelet-activating factor (PAF), sementara enzimnya membentuk tromboksan A?. Tromboksan merupakan vasokonstriktor dan, bersama ADP serta PAF, bekerja pada trombosit di sekitarnya untuk mengaktifkannya; sifat lengket dari trombosit yang teraktivasi ini menyebabkan mereka melekat pada trombosit yang telah teraktivasi sebelumnya.
Dengan demikian, pada lokasi tusukan pada dinding pembuluh darah, dinding vaskular yang rusak mengaktifkan semakin banyak trombosit secara berurutan yang kemudian menarik lebih banyak trombosit lainnya, sehingga terbentuk sumbat trombosit.
Pada awalnya sumbat ini bersifat longgar, tetapi biasanya cukup efektif untuk menghentikan kehilangan darah jika lubang vaskular berukuran kecil. Selanjutnya, selama proses koagulasi darah berikutnya, terbentuk benang-benang fibrin. Benang fibrin ini melekat erat pada trombosit sehingga membentuk sumbat yang kokoh dan tidak mudah terlepas.
Pentingnya Mekanisme Trombosit dalam Menutup Lubang Vaskular
Mekanisme pembentukan sumbat trombosit sangat penting untuk menutup ruptur kecil pada pembuluh darah yang sangat kecil yang terjadi ribuan kali setiap hari. Bahkan, banyak lubang kecil pada sel endotel itu sendiri sering ditutup oleh trombosit yang berfusi dengan sel endotel sehingga membentuk membran sel endotel tambahan. Secara harfiah, ribuan area perdarahan kecil berkembang setiap hari di bawah kulit (petekie, yang tampak sebagai titik-titik ungu atau merah pada kulit) dan di seluruh jaringan internal pada individu yang memiliki jumlah trombosit rendah. Fenomena ini tidak terjadi pada individu dengan jumlah trombosit normal.
KOAGULASI DARAH PADA PEMBULUH YANG MENGALAMI RUPTUR
Mekanisme ketiga hemostasis adalah pembentukan bekuan darah. Bekuan mulai terbentuk dalam waktu 15 hingga 20 detik apabila trauma pada dinding vaskular berat, dan dalam waktu 1 hingga 2 menit apabila trauma ringan. Zat-zat pengaktif dari dinding vaskular yang mengalami trauma, dari trombosit, dan dari protein darah yang melekat pada dinding vaskular yang mengalami trauma memulai proses pembekuan. Peristiwa fisik dari proses ini ditunjukkan pada Gambar 37-2; Tabel 37-1 mencantumkan faktor-faktor pembekuan yang paling penting.
Dalam waktu 3 hingga 6 menit setelah ruptur pembuluh, seluruh lubang atau ujung pembuluh yang terputus akan terisi oleh bekuan apabila ukuran lubang pembuluh tidak terlalu besar. Setelah 20 hingga 60 menit, bekuan mengalami retraksi sehingga semakin menutup pembuluh tersebut. Trombosit juga berperan penting dalam retraksi bekuan ini, sebagaimana akan dibahas kemudian.
ORGANISASI FIBROSA ATAU PELARUTAN BEKUAN DARAH
Setelah bekuan darah terbentuk, bekuan tersebut dapat mengikuti salah satu dari dua jalur: (1) diinfiltrasi oleh fibroblas yang kemudian membentuk jaringan ikat di seluruh bekuan; atau (2) mengalami pelarutan.
Jalur yang paling umum untuk bekuan yang terbentuk pada lubang kecil di dinding pembuluh adalah infiltrasi oleh fibroblas, yang dimulai dalam beberapa jam setelah bekuan terbentuk dan setidaknya sebagian dipromosikan oleh faktor pertumbuhan yang disekresikan oleh trombosit. Proses ini berlanjut hingga organisasi lengkap bekuan menjadi jaringan fibrosa dalam waktu sekitar 1 hingga 2 minggu.
Sebaliknya, ketika darah berlebih telah merembes ke dalam jaringan dan terbentuk bekuan jaringan yang tidak diperlukan, zat-zat khusus di dalam bekuan biasanya menjadi teraktivasi. Zat-zat ini berfungsi sebagai enzim untuk melarutkan bekuan, sebagaimana akan dibahas kemudian dalam bab ini.
MEKANISME KOAGULASI DARAH
MEKANISME UMUM
Lebih dari 50 zat penting yang menyebabkan atau memengaruhi koagulasi darah telah ditemukan di dalam darah dan jaringan. Sebagian zat tersebut meningkatkan koagulasi, yang disebut prokoagulan, dan sebagian lainnya menghambat koagulasi, yang disebut antikoagulan. Terjadinya koagulasi darah bergantung pada keseimbangan antara kedua kelompok zat tersebut. Dalam aliran darah, antikoagulan biasanya lebih dominan sehingga darah tidak mengalami koagulasi selama masih bersirkulasi di dalam pembuluh darah. Namun, ketika suatu pembuluh mengalami ruptur, prokoagulan dari area jaringan yang rusak menjadi teraktivasi dan mengatasi efek antikoagulan, sehingga terbentuk bekuan.
Proses pembekuan berlangsung dalam tiga langkah utama:
- Sebagai respons terhadap ruptur pembuluh atau kerusakan pada darah itu sendiri, terjadi suatu kaskade kompleks reaksi kimia di dalam darah yang melibatkan lebih dari 12 faktor koagulasi darah. Hasil akhirnya adalah pembentukan suatu kompleks zat yang teraktivasi yang secara kolektif disebut aktivator protrombin.
- Aktivator protrombin mengkatalisis konversi protrombin menjadi trombin.
- Trombin bertindak sebagai enzim untuk mengubah fibrinogen menjadi serat-serat fibrin yang menjebak trombosit, sel darah, dan plasma sehingga membentuk bekuan.
Mekanisme pembentukan bekuan darah akan dibahas terlebih dahulu, dimulai dengan konversi protrombin menjadi trombin, kemudian kembali ke tahap-tahap awal proses pembekuan yang menghasilkan pembentukan aktivator protrombin.
KONVERSI PROTROMBIN MENJADI TROMBIN
- Aktivator protrombin terbentuk sebagai akibat ruptur pembuluh darah atau sebagai akibat kerusakan pada zat-zat tertentu di dalam darah.
- Aktivator protrombin, dengan adanya jumlah ion kalsium (Ca²?) yang memadai, menyebabkan konversi protrombin menjadi trombin (Gambar 37-3 dan 37-4).
- Trombin menyebabkan polimerisasi molekul fibrinogen menjadi serat-serat fibrin dalam waktu 10 hingga 15 detik berikutnya.
Dengan demikian, faktor pembatas laju dalam terjadinya koagulasi darah biasanya adalah pembentukan aktivator protrombin dan bukan reaksi-reaksi berikutnya, karena tahap-tahap akhir tersebut biasanya berlangsung cepat hingga terbentuk bekuan.
Trombosit juga berperan penting dalam konversi protrombin menjadi trombin karena sebagian besar protrombin mula-mula berikatan dengan reseptor protrombin pada trombosit yang telah melekat pada jaringan yang rusak.
Protrombin dan Trombin
Protrombin adalah protein plasma, suatu α?-globulin, dengan berat molekul 68.700. Protrombin terdapat dalam plasma normal dengan konsentrasi sekitar 15 mg/dl. Protrombin merupakan protein yang tidak stabil dan dapat dengan mudah terpecah menjadi senyawa-senyawa yang lebih kecil, salah satunya adalah trombin, yang memiliki berat molekul 33.700, hampir setengah dari berat molekul protrombin.
Protrombin dibentuk secara terus-menerus oleh hati dan juga terus-menerus digunakan di seluruh tubuh untuk proses pembekuan darah. Jika hati gagal memproduksi protrombin, dalam waktu sekitar satu hari konsentrasi protrombin dalam plasma akan turun ke tingkat yang terlalu rendah untuk mendukung koagulasi darah normal.
Vitamin K diperlukan oleh hati untuk aktivasi normal protrombin, serta beberapa faktor pembekuan lainnya. Oleh karena itu, kekurangan vitamin K atau adanya penyakit hati yang menghambat pembentukan protrombin normal dapat menurunkan kadar protrombin hingga sangat rendah sehingga timbul kecenderungan perdarahan.
Gambar 37-4. Kaskade koagulasi setelah cedera vaskular. Paparan darah terhadap dinding vaskular menyebabkan pelepasan faktor jaringan (juga disebut faktor III atau tromboplastin) dari sel endotel, ekspresi fosfolipid, aktivasi trombin yang kemudian bekerja pada fibrinogen untuk membentuk fibrin, serta polimerisasi fibrin untuk membentuk suatu jejaring yang menstabilkan sumbat trombosit.
KONVERSI FIBRINOGEN MENJADI FIBRIN: PEMBENTUKAN BEKUAN
Fibrinogen yang Dibentuk di Hati Penting untuk Pembentukan Bekuan
Fibrinogen adalah protein dengan berat molekul tinggi (berat molekul sekitar 340.000) yang terdapat dalam plasma dalam jumlah 100 hingga 700 mg/dl. Fibrinogen dibentuk di hati, dan penyakit hati dapat menurunkan konsentrasi fibrinogen yang bersirkulasi, sebagaimana juga menurunkan konsentrasi protrombin yang telah dijelaskan sebelumnya.
Karena ukuran molekulnya yang besar, hanya sedikit fibrinogen yang normalnya merembes dari pembuluh darah ke cairan interstisial. Oleh karena fibrinogen merupakan salah satu faktor esensial dalam proses koagulasi, cairan interstisial biasanya tidak mengalami pembekuan. Akan tetapi, ketika permeabilitas kapiler meningkat secara patologis, fibrinogen dapat merembes ke dalam cairan jaringan dalam jumlah yang cukup untuk memungkinkan pembekuan cairan tersebut dengan cara yang hampir sama seperti pembekuan plasma dan darah utuh.
Kerja Trombin pada Fibrinogen untuk Membentuk Fibrin
Trombin adalah enzim protein dengan kemampuan proteolitik yang lemah. Trombin bekerja pada fibrinogen dengan melepaskan empat peptida bermolekul rendah dari setiap molekul fibrinogen, sehingga terbentuk satu molekul monomer fibrin yang secara otomatis memiliki kemampuan untuk berpolimerisasi dengan molekul monomer fibrin lainnya membentuk serat-serat fibrin. Oleh karena itu, banyak molekul monomer fibrin berpolimerisasi dalam hitungan detik menjadi serat fibrin panjang yang membentuk retikulum bekuan darah.
Pada tahap awal polimerisasi, molekul-molekul monomer fibrin disatukan oleh ikatan hidrogen nonkovalen yang lemah, dan serat-serat yang baru terbentuk belum saling terikat silang. Oleh karena itu, bekuan yang terbentuk masih lemah dan mudah terpecah. Namun, dalam beberapa menit berikutnya terjadi proses lain yang sangat memperkuat retikulum fibrin. Proses ini melibatkan suatu zat yang disebut faktor penstabil fibrin yang terdapat dalam jumlah kecil pada globulin plasma normal, tetapi juga dilepaskan dari trombosit yang terperangkap di dalam bekuan.
Sebelum faktor penstabil fibrin dapat memengaruhi serat fibrin, faktor tersebut harus diaktifkan terlebih dahulu. Trombin yang menyebabkan pembentukan fibrin juga mengaktifkan faktor penstabil fibrin. Zat yang telah teraktivasi ini kemudian bekerja sebagai enzim untuk membentuk ikatan kovalen antara semakin banyak molekul monomer fibrin, serta membentuk banyak ikatan silang antara serat-serat fibrin yang berdekatan, sehingga secara signifikan meningkatkan kekuatan tiga dimensi jejaring fibrin.
Bekuan Darah
Bekuan terdiri atas jejaring serat-serat fibrin yang membentang ke segala arah dan menjebak sel-sel darah, trombosit, serta plasma (lihat Gambar 37-4). Serat-serat fibrin juga melekat pada permukaan pembuluh darah yang rusak; oleh karena itu, bekuan darah menjadi melekat pada setiap lubang vaskular dan dengan demikian mencegah kehilangan darah lebih lanjut.
Retraksi Bekuan dan Pembentukan Serum
Dalam beberapa menit setelah bekuan terbentuk, bekuan mulai berkontraksi dan biasanya mengeluarkan sebagian besar cairannya dalam waktu 20 hingga 60 menit. Cairan yang dikeluarkan disebut serum karena seluruh fibrinogen dan sebagian besar faktor pembekuan lainnya telah dihilangkan; dalam hal ini serum berbeda dari plasma dan tidak dapat membeku karena tidak memiliki faktor-faktor tersebut.
Trombosit diperlukan agar retraksi bekuan dapat terjadi. Oleh karena itu, kegagalan retraksi bekuan merupakan indikasi bahwa jumlah trombosit dalam darah yang bersirkulasi mungkin rendah.
Mikrograf elektron trombosit dalam bekuan darah menunjukkan bahwa trombosit melekat pada serat-serat fibrin sedemikian rupa sehingga benar-benar menghubungkan serat-serat yang berbeda. Selain itu, trombosit yang terperangkap di dalam bekuan terus melepaskan zat-zat prokoagulan, salah satu yang terpenting adalah faktor penstabil fibrin yang menyebabkan semakin banyak ikatan silang terbentuk di antara serat-serat fibrin yang berdekatan.
Selain itu, trombosit secara langsung berkontribusi terhadap kontraksi bekuan melalui aktivasi trombostenin, aktin, dan miosin trombosit, yang semuanya merupakan protein kontraktil dalam trombosit; protein-protein ini menyebabkan kontraksi kuat pada tonjolan trombosit yang melekat pada fibrin. Tindakan ini juga membantu memampatkan jejaring fibrin menjadi massa yang lebih kecil. Kontraksi tersebut diaktifkan dan dipercepat oleh trombin serta ion kalsium yang dilepaskan dari cadangan kalsium dalam mitokondria, retikulum endoplasma, dan aparatus Golgi trombosit.
Ketika bekuan mengalami retraksi, tepi-tepi pembuluh darah yang pecah tertarik saling mendekat sehingga semakin berkontribusi terhadap hemostasis.
UMPAN BALIK POSITIF PEMBENTUKAN BEKUAN
Setelah suatu bekuan darah mulai terbentuk, bekuan tersebut biasanya meluas dalam beberapa menit ke darah di sekitarnya. Dengan kata lain, bekuan memicu umpan balik positif yang mendorong pembekuan lebih lanjut. Salah satu penyebab terpenting dari peningkatan pembekuan ini adalah bahwa aktivitas proteolitik trombin memungkinkannya bekerja pada banyak faktor pembekuan darah lainnya selain fibrinogen.
Sebagai contoh, trombin memiliki efek proteolitik langsung terhadap protrombin sehingga cenderung mengubahnya menjadi lebih banyak trombin, dan juga bekerja pada beberapa faktor pembekuan darah yang bertanggung jawab dalam pembentukan aktivator protrombin. Efek-efek ini, yang akan dibahas pada bagian berikutnya, mencakup percepatan aktivitas faktor VIII, IX, X, XI, dan XII serta agregasi trombosit.
Setelah sejumlah trombin yang kritis terbentuk, berkembanglah suatu umpan balik positif yang menyebabkan semakin banyak koagulasi darah dan semakin banyak pembentukan trombin; dengan demikian, bekuan darah terus membesar sampai kebocoran darah berhenti.
INISIASI KOAGULASI: PEMBENTUKAN AKTIVATOR PROTROMBIN
Setelah membahas proses pembekuan, kini akan dijelaskan mekanisme yang lebih kompleks yang memulai pembekuan sejak awal. Mekanisme ini dipicu oleh: (1) trauma pada dinding vaskular dan jaringan di sekitarnya; (2) trauma pada darah; atau (3) kontak darah dengan sel endotel yang rusak atau dengan kolagen dan unsur jaringan lain di luar pembuluh darah. Dalam setiap keadaan tersebut, akan terjadi pembentukan aktivator protrombin yang kemudian menyebabkan konversi protrombin menjadi trombin dan seluruh tahapan pembekuan berikutnya.
Aktivator protrombin umumnya dianggap terbentuk melalui dua jalur, meskipun pada kenyataannya kedua jalur ini terus-menerus saling berinteraksi: (1) jalur ekstrinsik yang dimulai oleh trauma pada dinding vaskular dan jaringan sekitarnya; dan (2) jalur intrinsik yang dimulai di dalam darah.
Baik pada jalur ekstrinsik maupun intrinsik, serangkaian protein plasma yang berbeda yang disebut faktor pembekuan darah memegang peranan utama. Sebagian besar protein ini merupakan bentuk tidak aktif dari enzim proteolitik. Ketika diubah menjadi bentuk aktif, aktivitas enzimatiknya menyebabkan reaksi berurutan yang membentuk kaskade proses pembekuan.
Sebagian besar faktor pembekuan yang tercantum pada Tabel 37-1 diberi penanda angka Romawi. Untuk menunjukkan bentuk faktor yang telah teraktivasi, ditambahkan huruf kecil “a” setelah angka Romawi, misalnya faktor VIIIa untuk menunjukkan bentuk aktif faktor VIII.
Baca Juga: Lighten PDF Converter OCR 6.1.1 Full Version
Jalur Ekstrinsik untuk Memulai Pembekuan
Jalur ekstrinsik untuk memulai pembentukan aktivator protrombin dimulai oleh dinding vaskular yang mengalami trauma atau jaringan ekstravaskular yang mengalami trauma dan kemudian berkontak dengan darah. Keadaan ini menyebabkan terjadinya langkah-langkah berikut, sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 37-4 dan Gambar 37-5:
- Pelepasan faktor jaringan. Jaringan yang mengalami trauma melepaskan suatu kompleks yang terdiri atas beberapa faktor yang disebut faktor jaringan (tissue factor) atau tromboplastin jaringan (tissue thromboplastin). Faktor ini terutama tersusun atas fosfolipid dari membran jaringan serta suatu kompleks lipoprotein yang terutama berfungsi sebagai enzim proteolitik.
- Aktivasi faktor X, peran faktor VII dan faktor jaringan. Kompleks lipoprotein faktor jaringan selanjutnya berikatan dengan faktor koagulasi darah VII dan, dengan adanya ion kalsium, bekerja secara enzimatik pada faktor X untuk membentuk faktor X teraktivasi (Xa).
- Efek Xa dalam membentuk aktivator protrombin, peran faktor V. Faktor X yang teraktivasi segera bergabung dengan fosfolipid jaringan yang merupakan bagian dari faktor jaringan atau dengan fosfolipid tambahan yang dilepaskan dari trombosit, serta dengan faktor V, untuk membentuk kompleks yang disebut aktivator protrombin. Dalam beberapa detik, dengan adanya Ca²?, protrombin dipecah menjadi trombin, dan proses pembekuan berlangsung sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya. Pada awalnya, faktor V dalam kompleks aktivator protrombin berada dalam keadaan tidak aktif, tetapi setelah pembekuan dimulai dan trombin mulai terbentuk, aktivitas proteolitik trombin mengaktifkan faktor V. Aktivasi ini kemudian menjadi pemercepat tambahan yang kuat bagi aktivasi protrombin. Dengan demikian, dalam kompleks aktivator protrombin akhir, faktor X teraktivasi merupakan protease yang secara langsung menyebabkan pemecahan protrombin menjadi trombin. Faktor V yang teraktivasi sangat mempercepat aktivitas protease ini, sedangkan fosfolipid trombosit bertindak sebagai wahana yang semakin mempercepat proses tersebut. Perhatikan secara khusus efek umpan balik positif trombin yang bekerja melalui faktor V untuk mempercepat seluruh proses setelah proses tersebut dimulai.
Jalur Intrinsik untuk Memulai Pembekuan
Mekanisme kedua untuk memulai pembentukan aktivator protrombin, dan dengan demikian memulai pembekuan, dimulai oleh trauma pada darah atau paparan darah terhadap kolagen dari dinding pembuluh darah yang mengalami trauma. Selanjutnya proses berlanjut melalui serangkaian reaksi berantai sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 37-6.
Gambar 37-6. Jalur intrinsik untuk memulai pembekuan darah. HMW = berat molekul tinggi (high-molecular weight).
- Trauma pada darah menyebabkan (1) aktivasi faktor XII dan (2) pelepasan fosfolipid trombosit. Trauma pada darah atau paparan darah terhadap kolagen dinding vaskular mengubah dua faktor pembekuan penting dalam darah, yaitu faktor XII dan trombosit. Ketika faktor XII terganggu, misalnya karena kontak dengan kolagen atau dengan permukaan yang dapat dibasahi seperti kaca, faktor ini mengalami perubahan konfigurasi molekuler yang mengubahnya menjadi enzim proteolitik yang disebut faktor XII teraktivasi. Pada saat yang sama, trauma pada darah juga merusak trombosit akibat adhesi terhadap kolagen atau permukaan yang dapat dibasahi (atau akibat kerusakan dengan cara lain); keadaan ini menyebabkan pelepasan fosfolipid trombosit yang mengandung lipoprotein yang disebut faktor trombosit 3 (platelet factor 3), yang juga berperan dalam reaksi pembekuan berikutnya.
- Aktivasi faktor XI. Faktor XII teraktivasi juga bekerja secara enzimatik pada faktor XI untuk mengaktifkan faktor tersebut, yang merupakan langkah kedua dalam jalur intrinsik. Reaksi ini juga memerlukan kininogen dengan berat molekul tinggi (high-molecular-weight kininogen) dan dipercepat oleh prekallikrein.
- Aktivasi faktor IX oleh faktor XI teraktivasi. Faktor XI yang telah teraktivasi kemudian bekerja secara enzimatik pada faktor IX untuk mengaktifkan faktor tersebut.
- Aktivasi faktor X, peran faktor VIII. Faktor IX teraktivasi, bekerja bersama faktor VIII teraktivasi, fosfolipid trombosit, dan faktor III dari trombosit yang mengalami trauma, mengaktifkan faktor X. Jelas bahwa apabila faktor VIII atau trombosit berada dalam jumlah yang tidak mencukupi, tahap ini akan mengalami gangguan. Faktor VIII merupakan faktor yang tidak ada pada individu dengan hemofilia klasik, sehingga disebut faktor antihemofilik (antihemophilic factor). Trombosit merupakan faktor pembekuan yang kurang pada penyakit perdarahan yang disebut trombositopenia.
- Kerja faktor X teraktivasi dalam membentuk aktivator protrombin, peran faktor V. Tahap dalam jalur intrinsik ini sama dengan tahap terakhir pada jalur ekstrinsik. Faktor X teraktivasi bergabung dengan faktor V dan fosfolipid trombosit atau jaringan untuk membentuk kompleks yang disebut aktivator protrombin. Aktivator protrombin ini selanjutnya memulai pemecahan protrombin menjadi trombin dalam hitungan detik, sehingga menggerakkan proses akhir pembekuan sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya.
Peran Ion Kalsium dalam Jalur Intrinsik dan Ekstrinsik
Kecuali pada dua langkah pertama jalur intrinsik, ion kalsium diperlukan untuk memfasilitasi atau mempercepat semua reaksi pembekuan darah. Oleh karena itu, tanpa adanya ion kalsium, pembekuan darah melalui kedua jalur tersebut tidak akan terjadi.
Dalam tubuh yang hidup, konsentrasi ion kalsium jarang turun hingga cukup rendah untuk memengaruhi kinetika pembekuan darah secara bermakna. Namun, ketika darah dikeluarkan dari tubuh seseorang, pembekuan dapat dicegah dengan menurunkan konsentrasi ion kalsium di bawah ambang yang diperlukan untuk pembekuan, baik dengan mendeionisasi kalsium melalui reaksinya dengan zat seperti ion sitrat maupun dengan mengendapkan kalsium menggunakan zat seperti ion oksalat.
Interaksi antara Jalur Ekstrinsik dan Intrinsik: Ringkasan Inisiasi Pembekuan Darah
Dari skema sistem intrinsik dan ekstrinsik terlihat jelas bahwa setelah pembuluh darah mengalami ruptur, pembekuan terjadi melalui kedua jalur secara bersamaan. Faktor jaringan memulai jalur ekstrinsik, sedangkan kontak faktor XII dan trombosit dengan kolagen pada dinding vaskular memulai jalur intrinsik.
Perbedaan yang sangat penting antara jalur ekstrinsik dan intrinsik adalah bahwa jalur ekstrinsik dapat berlangsung sangat cepat; setelah dimulai, kecepatan penyelesaiannya hingga terbentuk bekuan akhir hanya dibatasi oleh jumlah faktor jaringan yang dilepaskan dari jaringan yang mengalami trauma serta oleh jumlah faktor X, VII, dan V dalam darah. Pada trauma jaringan yang berat, pembekuan dapat terjadi hanya dalam waktu sekitar 15 detik. Jalur intrinsik berlangsung jauh lebih lambat, biasanya memerlukan waktu 1 hingga 6 menit untuk menghasilkan pembekuan.
Antikoagulan Intravaskular Mencegah Pembekuan Darah dalam Sistem Vaskular Normal
Faktor Permukaan Endotel
Kemungkinan faktor yang paling penting dalam mencegah pembekuan pada sistem vaskular normal adalah sebagai berikut: (1) kehalusan permukaan sel endotel, yang mencegah aktivasi kontak sistem pembekuan intrinsik; (2) lapisan glikokaliks pada endotel (glikokaliks adalah mukopolisakarida yang teradsorpsi pada permukaan sel endotel), yang menolak faktor-faktor pembekuan dan trombosit sehingga mencegah aktivasi pembekuan; dan (3) suatu protein yang terikat pada membran endotel, trombomodulin, yang mengikat trombin. Ikatan trombin dengan trombomodulin tidak hanya memperlambat proses pembekuan dengan menghilangkan trombin, tetapi kompleks trombomodulin-trombin juga mengaktifkan suatu protein plasma, yaitu protein C, yang bertindak sebagai antikoagulan dengan menginaktivasi faktor V dan faktor VIII yang telah teraktivasi.
Ketika dinding endotel mengalami kerusakan, kehalusan permukaan serta lapisan glikokaliks-trombomodulin akan hilang, yang mengaktifkan faktor XII dan trombosit, sehingga memicu jalur intrinsik pembekuan. Jika faktor XII dan trombosit berkontak dengan kolagen subendotel, aktivasi tersebut menjadi lebih kuat.
Sel endotel yang utuh juga menghasilkan zat-zat lain seperti prostasiklin dan nitric oxide (NO) yang menghambat agregasi trombosit dan inisiasi pembekuan darah. Prostasiklin, yang juga disebut prostaglandin I? (PGI?), merupakan anggota keluarga lipid eikosanoid dan berfungsi sebagai vasodilator sekaligus penghambat agregasi trombosit. Sebagaimana dibahas pada Bab 17, NO adalah vasodilator kuat yang dilepaskan oleh sel endotel vaskular sehat di seluruh tubuh dan merupakan penghambat penting agregasi trombosit. Ketika sel endotel mengalami kerusakan, produksi prostasiklin dan NO menurun secara bermakna.
Efek Antitrombin dari Fibrin dan Antitrombin III
Di antara antikoagulan terpenting dalam darah adalah zat-zat yang menghilangkan trombin dari sirkulasi. Yang paling kuat di antaranya adalah: (1) serat-serat fibrin yang terbentuk selama proses pembekuan; dan (2) suatu α-globulin yang disebut antitrombin III atau kofaktor antitrombin-heparin.
Selama pembentukan bekuan, sekitar 85% hingga 90% trombin yang terbentuk dari protrombin teradsorpsi pada serat-serat fibrin yang sedang berkembang. Adsorpsi ini membantu mencegah penyebaran trombin ke darah yang tersisa dan dengan demikian mencegah perluasan bekuan secara berlebihan.
Trombin yang tidak teradsorpsi pada serat fibrin segera berikatan dengan antitrombin III. Hal ini semakin menghambat efek trombin terhadap fibrinogen dan kemudian juga menginaktivasi trombin itu sendiri dalam waktu 12 hingga 20 menit berikutnya.
Heparin
Heparin merupakan antikoagulan kuat lainnya, tetapi karena konsentrasinya dalam darah normal rendah, heparin hanya memiliki efek antikoagulan yang bermakna pada kondisi fisiologis tertentu. Namun, heparin digunakan secara luas sebagai agen farmakologis dalam praktik medis dengan konsentrasi yang jauh lebih tinggi untuk mencegah pembekuan intravaskular.
Molekul heparin adalah polisakarida terkonjugasi dengan muatan negatif yang sangat tinggi. Secara sendiri, heparin memiliki sedikit atau bahkan tidak memiliki sifat antikoagulan, tetapi ketika berikatan dengan antitrombin III, efektivitas antitrombin III dalam menghilangkan trombin meningkat 100 hingga 1000 kali lipat dan dengan demikian bertindak sebagai antikoagulan. Oleh karena itu, dengan adanya kelebihan heparin, penghilangan trombin bebas dari darah yang bersirkulasi oleh antitrombin III berlangsung hampir seketika.
Kompleks heparin dan antitrombin III juga menghilangkan beberapa faktor koagulasi teraktivasi lainnya selain trombin, sehingga semakin meningkatkan efektivitas antikoagulasi. Faktor-faktor tersebut meliputi faktor IX hingga XII yang telah teraktivasi.
Heparin diproduksi oleh berbagai sel tubuh, tetapi jumlah terbesar dibentuk oleh sel mast basofilik yang terletak di jaringan ikat perikapiler di seluruh tubuh. Sel-sel ini terus-menerus mensekresikan sejumlah kecil heparin yang berdifusi ke dalam sistem sirkulasi. Sel basofil darah, yang secara fungsional hampir identik dengan sel mast, juga melepaskan sejumlah kecil heparin ke dalam plasma.
Sel mast banyak ditemukan pada jaringan di sekitar kapiler paru dan, dalam jumlah yang lebih sedikit, di sekitar kapiler hati. Mudah dipahami mengapa sejumlah besar heparin mungkin diperlukan di daerah-daerah ini karena kapiler paru dan hati menerima banyak emboli bekuan yang terbentuk dalam darah vena yang mengalir lambat; produksi heparin yang cukup mencegah pertumbuhan lebih lanjut dari bekuan tersebut.
PLASMIN MENYEBABKAN LISIS BEKUAN DARAH
Protein plasma mengandung suatu euglobulin yang disebut plasminogen (profibrinolisin) yang, ketika diaktifkan, berubah menjadi zat yang disebut plasmin (fibrinolisin). Plasmin adalah enzim proteolitik yang menyerupai tripsin, enzim pencernaan proteolitik terpenting dalam sekresi pankreas.
Plasmin mencerna serat-serat fibrin dan beberapa protein koagulan lainnya, seperti fibrinogen, faktor V, faktor VIII, protrombin, dan faktor XII. Oleh karena itu, setiap kali plasmin terbentuk, plasmin dapat menyebabkan lisis bekuan dengan menghancurkan banyak faktor pembekuan, sehingga kadang-kadang bahkan menyebabkan hipokoagulabilitas darah.
Aktivasi Plasminogen Menjadi Plasmin, Kemudian Lisis Bekuan
Ketika suatu bekuan terbentuk, sejumlah besar plasminogen terperangkap di dalam bekuan bersama protein plasma lainnya. Plasminogen ini tidak akan berubah menjadi plasmin atau menyebabkan lisis bekuan sampai diaktifkan.
Jaringan yang mengalami cedera dan endotel vaskular secara sangat lambat melepaskan suatu aktivator kuat yang disebut tissue plasminogen activator (t-PA); beberapa hari kemudian, setelah bekuan menghentikan perdarahan, t-PA akhirnya mengubah plasminogen menjadi plasmin, yang selanjutnya menghilangkan sisa bekuan darah yang tidak lagi diperlukan. Bahkan, banyak pembuluh darah kecil yang aliran darahnya terhambat oleh bekuan dapat terbuka kembali melalui mekanisme ini.
Baca Juga: [Buku Bahasa Indonesia] Cosmos - Carl Sagan
Dengan demikian, salah satu fungsi yang sangat penting dari sistem plasmin adalah menghilangkan bekuan-bekuan kecil dari jutaan pembuluh perifer kecil yang pada akhirnya akan mengalami oklusi apabila tidak ada mekanisme untuk membersihkannya.
KONDISI YANG MENYEBABKAN PERDARAHAN BERLEBIHAN PADA MANUSIA
Perdarahan berlebihan dapat terjadi akibat defisiensi salah satu dari banyak faktor pembekuan darah. Tiga jenis kecenderungan perdarahan yang paling banyak dipelajari akan dibahas di sini, yaitu perdarahan yang disebabkan oleh: (1) defisiensi vitamin K, (2) hemofilia, dan (3) trombositopenia (defisiensi trombosit).
PENURUNAN PROTROMBIN, FAKTOR VII, FAKTOR IX, DAN FAKTOR X AKIBAT DEFISIENSI VITAMIN K
Dengan beberapa pengecualian, hampir semua faktor pembekuan darah dibentuk oleh hati. Oleh karena itu, penyakit hati seperti hepatitis, sirosis, dan atrofi kuning akut (degenerasi hati yang disebabkan oleh toksin, infeksi, atau agen lainnya) kadang-kadang dapat menekan sistem pembekuan sedemikian berat sehingga pasien mengalami kecenderungan perdarahan yang berat.
Penyebab lain berkurangnya pembentukan faktor pembekuan oleh hati adalah defisiensi vitamin K. Vitamin K merupakan faktor esensial bagi enzim karboksilase hati yang menambahkan gugus karboksil pada residu asam glutamat dari lima faktor pembekuan penting, yaitu protrombin, faktor VII, faktor IX, faktor X, dan protein C. Selama penambahan gugus karboksil pada residu asam glutamat faktor pembekuan yang belum matang, vitamin K mengalami oksidasi dan menjadi tidak aktif. Enzim lain, yaitu vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1), mereduksi vitamin K kembali menjadi bentuk aktifnya. Tanpa vitamin K aktif, kekurangan faktor-faktor koagulasi tersebut dalam darah dapat menyebabkan kecenderungan perdarahan yang serius.
Vitamin K terus-menerus disintesis di saluran usus oleh bakteri, sehingga defisiensi vitamin K jarang terjadi pada orang sehat akibat kurangnya vitamin K dalam makanan (kecuali pada neonatus, sebelum flora bakteri usus terbentuk). Namun, pada individu dengan penyakit gastrointestinal, defisiensi vitamin K sering terjadi akibat buruknya absorpsi lemak dari saluran gastrointestinal karena vitamin K larut dalam lemak dan biasanya diserap ke dalam darah bersama lemak.
Salah satu penyebab tersering defisiensi vitamin K adalah kegagalan hati mensekresikan empedu ke dalam saluran gastrointestinal, yang terjadi akibat obstruksi duktus biliaris atau penyakit hati. Kekurangan empedu menghambat pencernaan dan absorpsi lemak secara memadai dan, akibatnya, juga menurunkan absorpsi vitamin K. Dengan demikian, penyakit hati sering menyebabkan penurunan produksi protrombin dan beberapa faktor pembekuan lainnya karena absorpsi vitamin K yang buruk serta karena kerusakan sel-sel hati itu sendiri.
Oleh sebab itu, vitamin K diberikan melalui suntikan kepada pasien bedah yang memiliki penyakit hati atau obstruksi duktus biliaris sebelum tindakan pembedahan dilakukan. Biasanya, apabila vitamin K diberikan kepada pasien yang mengalami defisiensi 4 hingga 8 jam sebelum operasi dan sel parenkim hati masih memiliki fungsi setidaknya setengah normal, faktor-faktor pembekuan yang cukup akan diproduksi untuk mencegah perdarahan berlebihan selama operasi.
HEMOFILIA
Hemofilia adalah penyakit perdarahan yang hampir secara eksklusif terjadi pada laki-laki. Pada 85% kasus, penyakit ini disebabkan oleh kelainan atau defisiensi faktor VIII; jenis hemofilia ini disebut hemofilia A atau hemofilia klasik. Sekitar 1 dari setiap 10.000 laki-laki di Amerika Serikat menderita hemofilia klasik. Pada 15% pasien lainnya dengan hemofilia B, kecenderungan perdarahan disebabkan oleh defisiensi faktor IX.
Kedua faktor ini diturunkan secara genetik melalui kromosom X perempuan dan diwariskan secara resesif. Oleh karena itu, perempuan jarang menderita hemofilia karena setidaknya salah satu dari dua kromosom X yang dimilikinya mengandung gen yang normal. Jika salah satu kromosom X mengalami defisiensi, perempuan tersebut menjadi pembawa sifat (carrier) hemofilia; keturunan laki-lakinya memiliki kemungkinan 50% mewarisi penyakit tersebut, sedangkan keturunan perempuannya memiliki kemungkinan 50% menjadi carrier.
Meskipun perempuan carrier memiliki satu alel normal dan biasanya tidak mengalami hemofilia simptomatik, sebagian dapat mengalami kecenderungan perdarahan ringan. Perempuan carrier juga dapat mengalami hemofilia ringan akibat hilangnya sebagian atau seluruh kromosom X normal (seperti pada sindrom Turner) atau akibat inaktivasi (lionisasi) kromosom X. Agar seorang perempuan mengalami hemofilia A atau B simptomatik penuh, ia harus mewarisi dua kromosom X yang mengalami defisiensi, satu dari ibunya yang carrier dan satu lagi dari ayahnya yang menderita hemofilia.
Sebagian besar kasus hemofilia bersifat herediter, tetapi sekitar sepertiga pasien hemofilia tidak memiliki riwayat keluarga penyakit tersebut, yang tampaknya disebabkan oleh peristiwa mutasi baru.
Derajat kecenderungan perdarahan pada hemofilia dapat bervariasi, tergantung pada tingkat defisiensi genetiknya. Perdarahan biasanya tidak terjadi kecuali setelah trauma, tetapi pada beberapa pasien trauma yang diperlukan untuk menimbulkan perdarahan berat dan berkepanjangan bisa sangat ringan sehingga hampir tidak disadari. Sebagai contoh, perdarahan sering dapat berlangsung selama beberapa hari setelah pencabutan gigi.
Faktor VIII memiliki dua komponen aktif, yaitu komponen besar dengan berat molekul mencapai jutaan dan komponen yang lebih kecil dengan berat molekul sekitar 230.000. Komponen yang lebih kecil merupakan bagian yang paling penting dalam jalur intrinsik pembekuan, dan defisiensi bagian inilah yang menyebabkan hemofilia klasik. Penyakit perdarahan lain dengan karakteristik yang agak berbeda, yang disebut penyakit von Willebrand, terjadi akibat hilangnya komponen yang besar.
Apabila seseorang dengan hemofilia klasik mengalami perdarahan berat yang berkepanjangan, hampir satu-satunya terapi yang benar-benar efektif adalah pemberian faktor VIII atau faktor IX murni melalui suntikan. Kedua faktor pembekuan ini kini tersedia dalam bentuk protein rekombinan, tetapi harganya mahal dan waktu paruhnya relatif singkat; oleh karena itu, produk-produk ini tidak mudah tersedia bagi banyak pasien hemofilia, terutama di negara-negara dengan keterbatasan ekonomi.
TROMBOSITOPENIA
Trombositopenia berarti terdapatnya jumlah trombosit yang sangat rendah dalam darah yang bersirkulasi. Individu dengan trombositopenia memiliki kecenderungan mengalami perdarahan sebagaimana pada hemofilia, tetapi perdarahan biasanya berasal dari banyak venula kecil atau kapiler, bukan dari pembuluh yang lebih besar seperti pada hemofilia. Akibatnya, terjadi banyak perdarahan kecil berbentuk titik di seluruh jaringan tubuh. Kulit penderita menunjukkan banyak petekie kecil, bercak merah atau keunguan, sehingga penyakit ini disebut purpura trombositopenik. Sebagaimana telah dijelaskan, trombosit sangat penting untuk memperbaiki kerusakan kecil pada kapiler dan pembuluh darah kecil lainnya.
Jumlah trombosit di bawah 30.000/μl, dibandingkan nilai normal 150.000 hingga 450.000/μl, meningkatkan risiko perdarahan berlebihan setelah pembedahan atau cedera. Namun, perdarahan spontan biasanya tidak terjadi sampai jumlah trombosit turun di bawah 30.000/μl. Kadar serendah 10.000/μl sering kali bersifat fatal.
Bahkan tanpa menentukan jumlah trombosit secara spesifik dalam darah, keberadaan trombositopenia kadang-kadang dapat dicurigai apabila bekuan darah pasien gagal mengalami retraksi. Sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya, retraksi bekuan secara normal bergantung pada pelepasan berbagai faktor koagulasi dari banyak trombosit yang terperangkap dalam jejaring fibrin bekuan.
Penyebab utama trombositopenia meliputi: (1) penurunan produksi trombosit di sumsum tulang akibat infeksi atau sepsis, defisiensi nutrisi, atau gangguan mielodisplastik, yang biasanya juga menurunkan produksi sel lain (sel darah merah dan sel darah putih); (2) destruksi trombosit perifer oleh antibodi; (3) sekuestrasi (penampungan) trombosit di limpa, terutama pada individu dengan hipertensi portal dan pembesaran limpa berlebihan (splenomegali); (4) konsumsi trombosit dalam trombus; dan (5) pengenceran darah akibat resusitasi cairan atau transfusi masif.
Sebagian besar penderita trombositopenia mengalami penyakit yang dikenal sebagai trombositopenia idiopatik, yang berarti trombositopenia dengan penyebab yang tidak diketahui. Pada sebagian besar penderita ini ditemukan bahwa, karena alasan yang belum diketahui, terbentuk antibodi spesifik yang bereaksi terhadap trombosit dan menghancurkannya.
Perdarahan pada pasien trombositopenia sering dapat dikendalikan selama 1 hingga 4 hari dengan pemberian transfusi darah utuh segar yang mengandung sejumlah besar trombosit. Selain itu, splenektomi dapat bermanfaat dan kadang-kadang menghasilkan penyembuhan yang hampir sempurna karena limpa secara normal menghilangkan sejumlah besar trombosit dari darah.
KONDISI TROMBOEMBOLIK
Trombus dan Embolus
Bekuan abnormal yang berkembang di dalam pembuluh darah disebut trombus. Setelah suatu bekuan terbentuk, aliran darah yang terus melewati bekuan tersebut dapat melepaskannya dari tempat perlekatannya sehingga bekuan mengalir bersama darah; bekuan yang mengalir bebas ini dikenal sebagai embolus. Selain itu, embolus yang berasal dari arteri besar atau dari sisi kiri jantung dapat mengalir ke perifer dan menyumbat arteri atau arteriol di otak, ginjal, atau organ lainnya. Embolus yang berasal dari sistem vena atau sisi kanan jantung umumnya mengalir ke paru-paru dan menyebabkan emboli arteri pulmonalis.
Penyebab Kondisi Tromboembolik
Penyebab kondisi tromboembolik pada manusia umumnya ada dua: (1) permukaan endotel pembuluh yang menjadi kasar, seperti akibat arteriosklerosis, infeksi, atau trauma, yang cenderung memulai proses pembekuan; dan (2) darah sering membeku ketika mengalir sangat lambat melalui pembuluh darah, karena sejumlah kecil trombin dan prokoagulan lainnya selalu terbentuk.
Penggunaan Tissue Plasminogen Activator untuk Mengobati Bekuan Intravaskular
Tissue plasminogen activator (t-PA) hasil rekayasa genetika telah tersedia. Jika diberikan melalui kateter ke daerah yang mengandung trombus, t-PA efektif mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin, yang selanjutnya dapat melarutkan beberapa bekuan intravaskular. Sebagai contoh, jika digunakan dalam waktu 1 hingga 2 jam setelah oklusi trombotik arteri koroner, jantung sering kali dapat terhindar dari kerusakan berat.
TROMBOSIS VENA FEMORALIS DAN EMBOLI PARU MASIF
Karena pembekuan hampir selalu terjadi ketika aliran darah terhambat selama berjam-jam di pembuluh mana pun dalam tubuh, imobilitas pasien yang harus berbaring di tempat tidur, ditambah kebiasaan menopang lutut dengan bantal, sering menyebabkan pembekuan intravaskular akibat stasis darah pada satu atau lebih vena tungkai selama berjam-jam. Bekuan kemudian tumbuh terutama ke arah aliran darah vena yang lambat, kadang-kadang memanjang sepanjang vena tungkai dan sesekali bahkan mencapai vena iliaka komunis serta vena kava inferior.
Sekitar 10% dari waktu kejadian, sebagian besar bekuan terlepas dari perlekatannya pada dinding pembuluh dan mengalir bebas bersama darah vena melalui sisi kanan jantung menuju arteri pulmonalis sehingga menyebabkan sumbatan masif pada arteri pulmonalis; keadaan ini disebut emboli paru masif.
Jika bekuan cukup besar untuk menutup kedua arteri pulmonalis secara bersamaan, kematian segera terjadi. Jika hanya satu arteri pulmonalis yang tersumbat, kematian mungkin tidak terjadi, atau emboli dapat menyebabkan kematian beberapa jam hingga beberapa hari kemudian akibat pertumbuhan lanjutan bekuan di pembuluh paru. Namun, terapi t-PA sekali lagi dapat menyelamatkan nyawa.
KOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATA
Kadang-kadang, mekanisme pembekuan menjadi teraktivasi pada area yang luas dalam sirkulasi sehingga menimbulkan kondisi yang disebut koagulasi intravaskular diseminata (disseminated intravascular coagulation, DIC).
Kondisi ini sering terjadi akibat adanya sejumlah besar jaringan yang mengalami trauma atau jaringan yang sedang mengalami kematian yang melepaskan banyak faktor jaringan ke dalam darah. Bekuan yang terbentuk sering kali berukuran kecil tetapi jumlahnya banyak, sehingga menyumbat sebagian besar pembuluh darah perifer kecil.
Proses ini terutama terjadi pada pasien dengan septikemia luas, ketika bakteri yang bersirkulasi atau toksin bakteri, terutama endotoksin, mengaktifkan mekanisme pembekuan. Penyumbatan pembuluh perifer kecil sangat mengurangi penghantaran oksigen dan nutrien lain ke jaringan, suatu keadaan yang menyebabkan atau memperberat syok sirkulasi. Sebagian karena alasan inilah syok septik bersifat fatal pada 35% hingga 50% pasien.
Efek yang khas dari koagulasi intravaskular diseminata adalah bahwa pasien kadang-kadang mulai mengalami perdarahan. Penyebab perdarahan ini adalah begitu banyak faktor pembekuan yang terpakai dalam proses pembekuan yang luas sehingga terlalu sedikit prokoagulan yang tersisa untuk memungkinkan hemostasis normal pada darah yang masih beredar.
ANTIKOAGULAN UNTUK PENGGUNAAN KLINIS
Pada beberapa kondisi tromboembolik, diinginkan untuk memperlambat proses koagulasi. Berbagai antikoagulan telah dikembangkan untuk tujuan ini. Yang paling bermanfaat secara klinis adalah heparin dan kumarin.
HEPARIN: ANTIKOAGULAN INTRAVENA
Heparin komersial diekstraksi dari berbagai jaringan hewan dan dimurnikan hingga hampir murni. Penyuntikan dalam jumlah yang relatif kecil, sekitar 0,5 hingga 1 mg/kg berat badan, menyebabkan waktu pembekuan darah meningkat dari nilai normal sekitar 6 menit menjadi 30 menit atau lebih.
Selain itu, perubahan waktu pembekuan ini terjadi secara langsung, sehingga segera mencegah atau memperlambat perkembangan lebih lanjut dari kondisi tromboembolik.
Efek heparin berlangsung sekitar 1,5 hingga 4 jam. Heparin yang disuntikkan dihancurkan oleh enzim dalam darah yang dikenal sebagai heparinase.
KUMARIN SEBAGAI ANTIKOAGULAN
Ketika suatu kumarin, seperti warfarin, diberikan kepada pasien, jumlah protrombin aktif dan faktor VII, IX, serta X aktif yang dibentuk oleh hati mulai menurun. Warfarin menghasilkan efek ini dengan menghambat enzim VKORC1.
Sebagaimana telah dibahas sebelumnya, enzim ini mengubah vitamin K bentuk teroksidasi yang tidak aktif menjadi bentuk tereduksi yang aktif. Dengan menghambat VKORC1, warfarin menurunkan jumlah vitamin K aktif yang tersedia dalam jaringan. Ketika hal ini terjadi, faktor-faktor koagulasi tidak lagi mengalami karboksilasi dan menjadi tidak aktif secara biologis.
Selama beberapa hari, cadangan faktor koagulasi aktif dalam tubuh mengalami degradasi dan digantikan oleh faktor-faktor yang tidak aktif. Meskipun faktor-faktor koagulasi tetap diproduksi, aktivitas koagulannya sangat menurun.
Setelah pemberian dosis warfarin yang efektif, aktivitas koagulan darah menurun hingga sekitar 50% dari normal pada akhir 12 jam dan hingga sekitar 20% dari normal pada akhir 24 jam. Dengan kata lain, proses koagulasi tidak segera terhambat, tetapi harus menunggu degradasi protrombin aktif dan faktor-faktor koagulasi lain yang telah ada dalam plasma.
Koagulasi normal biasanya kembali dalam waktu 1 hingga 3 hari setelah terapi kumarin dihentikan.
PENCEGAHAN KOAGULASI DARAH DI LUAR TUBUH
Meskipun darah yang diambil dari tubuh dan ditempatkan dalam tabung reaksi kaca biasanya membeku dalam sekitar 6 menit, darah yang dikumpulkan dalam wadah yang dilapisi silikon sering tidak membeku selama 1 jam atau lebih.
Penyebab keterlambatan ini adalah karena pelapisan permukaan wadah dengan silikon mencegah aktivasi kontak trombosit dan faktor XII, dua faktor utama yang memulai mekanisme pembekuan intrinsik. Sebaliknya, wadah kaca yang tidak diberi perlakuan memungkinkan aktivasi kontak trombosit dan faktor XII sehingga bekuan berkembang dengan cepat.
Heparin dapat digunakan untuk mencegah koagulasi darah di luar tubuh maupun di dalam tubuh. Heparin terutama digunakan pada prosedur bedah yang mengharuskan darah dialirkan melalui mesin jantung-paru atau mesin ginjal buatan dan kemudian dikembalikan ke pasien.
Berbagai zat yang menurunkan konsentrasi ion kalsium dalam darah juga dapat digunakan untuk mencegah koagulasi darah di luar tubuh. Sebagai contoh, sejumlah kecil senyawa oksalat yang larut dicampurkan ke dalam sampel darah akan menyebabkan pengendapan kalsium oksalat dari plasma dan dengan demikian menurunkan kadar ion kalsium sedemikian rupa sehingga koagulasi darah terhambat.
Setiap zat yang mendeionisasi kalsium darah akan mencegah koagulasi. Ion sitrat bermuatan negatif sangat bermanfaat untuk tujuan ini; sitrat biasanya dicampurkan ke dalam darah dalam bentuk natrium sitrat, amonium sitrat, atau kalium sitrat.
Ion sitrat berikatan dengan kalsium dalam darah membentuk senyawa kalsium nonionik, dan ketiadaan ion kalsium mencegah terjadinya koagulasi. Antikoagulan sitrat memiliki keunggulan penting dibandingkan antikoagulan oksalat karena oksalat bersifat toksik bagi tubuh, sedangkan sitrat dalam jumlah sedang dapat diberikan secara intravena.
Setelah disuntikkan, ion sitrat dihilangkan dari darah dalam beberapa menit oleh hati dan dipolimerisasi menjadi glukosa atau dimetabolisme langsung untuk menghasilkan energi. Oleh karena itu, 500 mililiter darah yang dibuat tidak dapat membeku dengan sitrat umumnya dapat ditransfusikan kepada penerima dalam beberapa menit tanpa menimbulkan konsekuensi serius.
Namun, jika hati mengalami kerusakan, atau jika sejumlah besar darah atau plasma yang mengandung sitrat diberikan terlalu cepat (dalam hitungan sebagian menit), ion sitrat mungkin tidak dapat dihilangkan dengan cukup cepat. Dalam keadaan demikian, sitrat dapat menurunkan kadar ion kalsium darah secara bermakna, yang dapat mengakibatkan tetani dan kematian akibat kejang.
PEMERIKSAAN KOAGULASI DARAH
WAKTU PERDARAHAN
Ketika ujung jari atau cuping telinga ditusuk dengan pisau berujung tajam, perdarahan biasanya berlangsung selama 1 hingga 6 menit. Lamanya waktu ini terutama bergantung pada kedalaman luka dan derajat hiperemia pada jari atau cuping telinga saat pemeriksaan dilakukan.
Kekurangan salah satu dari beberapa faktor pembekuan dapat memperpanjang waktu perdarahan, tetapi waktu perdarahan terutama memanjang pada kekurangan trombosit.
WAKTU PEMBEKUAN
Berbagai metode telah dikembangkan untuk menentukan waktu pembekuan darah. Metode yang paling luas digunakan adalah mengumpulkan darah dalam tabung reaksi kaca yang bersih secara kimia, kemudian memiringkan tabung bolak-balik setiap sekitar 30 detik sampai darah membeku.
Dengan metode ini, waktu pembekuan normal adalah 6 hingga 10 menit. Metode yang menggunakan beberapa tabung reaksi juga telah dikembangkan untuk menentukan waktu pembekuan dengan lebih akurat.
Sayangnya, waktu pembekuan sangat bervariasi tergantung metode pengukuran yang digunakan sehingga pemeriksaan ini tidak lagi digunakan di banyak klinik. Sebagai gantinya, dilakukan pengukuran langsung terhadap faktor-faktor pembekuan menggunakan prosedur kimia yang lebih canggih.
WAKTU PROTROMBIN DAN INTERNATIONAL NORMALIZED RATIO
Waktu protrombin menunjukkan konsentrasi protrombin dalam darah. Gambar 37-7 menunjukkan hubungan antara konsentrasi protrombin dan waktu protrombin.
Metode penentuan waktu protrombin adalah sebagai berikut.
Darah yang diambil dari pasien segera diberi oksalat sehingga tidak ada protrombin yang dapat berubah menjadi trombin. Selanjutnya, kelebihan ion kalsium dan faktor jaringan segera dicampurkan ke dalam darah yang telah diberi oksalat tersebut.
Kelebihan kalsium meniadakan efek oksalat, sedangkan faktor jaringan mengaktifkan reaksi perubahan protrombin menjadi trombin melalui jalur pembekuan ekstrinsik. Waktu yang diperlukan hingga terjadi koagulasi disebut waktu protrombin (prothrombin time).
Pendeknya waktu tersebut terutama ditentukan oleh konsentrasi protrombin. Waktu protrombin normal sekitar 12 detik. Di setiap laboratorium dibuat kurva hubungan antara konsentrasi protrombin dan waktu protrombin, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 37-7, sehingga kadar protrombin dalam darah dapat diukur.
Hasil waktu protrombin dapat bervariasi cukup besar, bahkan pada individu yang sama, apabila terdapat perbedaan aktivitas faktor jaringan dan sistem analitik yang digunakan untuk melakukan pemeriksaan. Faktor jaringan diisolasi dari jaringan manusia, seperti jaringan plasenta, dan setiap batch dapat memiliki aktivitas yang berbeda.
International normalized ratio (INR) dikembangkan sebagai cara untuk menstandarkan pengukuran waktu protrombin. Untuk setiap batch faktor jaringan, produsen menetapkan international sensitivity index (ISI) yang menunjukkan aktivitas faktor jaringan terhadap sampel standar. Nilai ISI biasanya berkisar antara 1,0 hingga 2,0.
INR merupakan rasio antara waktu protrombin pasien (PT) dan waktu protrombin kontrol normal yang dipangkatkan dengan nilai ISI:
3
Rentang normal INR pada individu sehat adalah 0,9 hingga 1,3. Nilai INR yang tinggi (misalnya 4 atau 5) menunjukkan risiko perdarahan yang tinggi, sedangkan INR yang rendah (misalnya 0,5) menunjukkan kemungkinan terjadinya pembentukan bekuan. Pasien yang menjalani terapi warfarin biasanya memiliki INR antara 2,0 hingga 3,0.
Pemeriksaan yang serupa dengan waktu protrombin dan INR juga telah dikembangkan untuk menentukan jumlah faktor pembekuan darah lainnya. Pada setiap pemeriksaan tersebut, kelebihan ion kalsium dan semua faktor lain selain faktor yang sedang diuji ditambahkan sekaligus ke dalam darah yang telah diberi oksalat. Kemudian waktu yang diperlukan untuk terjadinya koagulasi ditentukan dengan cara yang sama seperti pada pemeriksaan waktu protrombin.
Jika faktor yang diuji mengalami defisiensi, waktu koagulasi akan memanjang. Waktu tersebut kemudian dapat digunakan untuk mengukur konsentrasi faktor yang bersangkutan.
DAFTAR PUSTAKA
Becker RC, Sexton T, Smyth SS: Translational implications of platelets as vascular first responders. Circ Res 122:506, 2018.
Furie B, Furie BC: Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 359:938, 2008.
Gupta S, Shapiro AD: Optimizing bleed prevention throughout the lifespan: womb to tomb. Haemophilia 24 Suppl 6:76, 2018.
Hess CN, Hiatt WR: Antithrombotic therapy for peripheral artery disease in 2018. JAMA 319:2329, 2018.
Hunt BJ: Bleeding and coagulopathies in critical care. N Engl J Med 370:847, 2014.
Koupenova M, Clancy L, Corkrey HA, Freedman JE: Circulating platelets as mediators of immunity, inflammation, and thrombosis. Circ Res 122:337, 2018.
Kucher N: Clinical practice. Deep-vein thrombosis of the upper extremities. N Engl J Med 364:861, 2011.
Leebeek FW, Eikenboom JC: Von Willebrand’s disease. N Engl J Med 375:2067, 2016.
Luyendyk JP, Schoenecker JG, Flick MJ: The multifaceted role of fibrinogen in tissue injury and inflammation. Blood 133:511, 2019.
Maas C, Renné T: Coagulation factor XII in thrombosis and inflammation. Blood 131:1903, 2018.
Baca Juga: Penemuan artefakUFO dan alien di Guanajuato
McFadyen JD, Schaff M, Peter K: Current and future antiplatelet therapies: emphasis on preserving haemostasis. Nat Rev Cardiol 15:181, 2018.
Mohammed BM, Matafonov A, Ivanov I, et al: An update on factor XI structure and function. Thromb Res 161:94, 2018.
Nachman RL, Rafii S: Platelets, petechiae, and preservation of the vascular wall. N Engl J Med 359:1261, 2008.
Negrier C, Shima M, Hoffman M: The central role of thrombin in bleeding disorders. Blood Rev 2019 May 22. pii: S0268-960X(18)30097-3. https://www.doi.org/10.1016/j.blre.2019.05.006
Peters R, Harris T: Advances and innovations in haemophilia treatment. Nat Rev Drug Discov 17:493, 2018.
Samuelson Bannow B, Recht M, Négrier C, et al: Factor VIII: long-established role in haemophilia A and emerging evidence beyond haemostasis. Blood Rev 35:43, 2019.
Tillman BF, Gruber A, McCarty OJT, Gailani D: Plasma contact factors as therapeutic targets. Blood Rev 32:433, 2018.
van der Meijden PEJ, Heemskerk JWM: Platelet biology and functions: new concepts and clinical perspectives. Nat Rev Cardiol 16:166, 2019.
Wells PS, Forgie MA, Rodger MA: Treatment of venous thromboembolism. JAMA 311:717, 2014.
Weyand AC, Pipe SW: New therapies for hemophilia. Blood 133:389, 2019.
Comments (0)