Bahasa Indonesia Guyton And Hall Textbook of Medical Physiology 75-85 End
BAB 80 
Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigi
Fisiologi metabolisme kalsium dan fosfat, pembentukan tulang dan gigi, serta regulasi vitamin D, hormon paratiroid (parathyroid hormone, PTH), dan kalsitonin semuanya saling berkaitan erat. Sebagai contoh, konsentrasi ion kalsium dalam cairan ekstrasel ditentukan oleh interaksi antara penyerapan kalsium dari usus, ekskresi kalsium oleh ginjal, serta pengambilan dan pelepasan kalsium oleh tulang, yang masing-masing diatur oleh hormon-hormon tersebut. Karena homeostasis fosfat dan homeostasis kalsium saling berhubungan erat, keduanya dibahas bersama dalam bab ini.
TINJAUAN UMUM REGULASI KALSIUM DAN FOSFAT DALAM CAIRAN EKSTRASEL DAN PLASMA
Konsentrasi kalsium dalam cairan ekstrasel umumnya diatur dengan sangat ketat; nilainya jarang meningkat atau menurun lebih dari beberapa persen dari nilai normal sekitar 9,4 mg/dl, yang setara dengan 2,4 milimol kalsium per liter. Pengaturan yang sangat presisi ini sangat penting karena kalsium berperan utama dalam banyak proses fisiologis, termasuk kontraksi otot rangka, otot jantung, dan otot polos, pembekuan darah, serta transmisi impuls saraf. Sel-sel yang mudah tereksitasi seperti neuron sangat peka terhadap perubahan konsentrasi ion kalsium. Peningkatan kadar kalsium di atas normal (hiperkalsemia) menyebabkan depresi progresif sistem saraf. Sebaliknya, penurunan konsentrasi kalsium (hipokalsemia) menyebabkan sistem saraf menjadi lebih mudah tereksitasi.
Salah satu karakteristik penting regulasi kalsium ekstrasel adalah bahwa hanya sekitar 0,1% dari total kalsium tubuh yang berada dalam cairan ekstrasel, sekitar 1% berada di dalam sel dan organelnya, sedangkan sisanya tersimpan di dalam tulang. Oleh karena itu, tulang berfungsi sebagai reservoir kalsium yang sangat besar, menyimpan kelebihan kalsium dan melepaskannya ketika konsentrasi kalsium dalam cairan ekstrasel menurun.
Sekitar 85% fosfat tubuh tersimpan di dalam tulang, 14% hingga 15% berada di dalam sel, dan kurang dari 1% berada di dalam cairan ekstrasel. Meskipun konsentrasi fosfat dalam cairan ekstrasel tidak diatur seketat konsentrasi kalsium, fosfat memiliki beberapa fungsi penting dan dikendalikan oleh banyak faktor yang sama dengan yang mengatur kalsium.
KALSIUM DALAM PLASMA DAN CAIRAN INTERSTISIAL
Kalsium dalam plasma terdapat dalam tiga bentuk, seperti diperlihatkan pada Gambar 80-1:
- Sekitar 41% (1 mmol/L) kalsium berikatan dengan protein plasma dan dalam bentuk ini tidak dapat berdifusi melewati membran kapiler.
- Sekitar 9% (0,2 mmol/L) kalsium dapat berdifusi melewati membran kapiler, tetapi berikatan dengan zat-zat anionik dalam plasma dan cairan interstisial, seperti sitrat dan fosfat, sehingga tidak berada dalam bentuk terionisasi.
- Sisanya, sekitar 50% kalsium plasma, dapat berdifusi melewati membran kapiler dan berada dalam bentuk ion.
Dengan demikian, plasma dan cairan interstisial secara normal memiliki konsentrasi ion kalsium sekitar 1,2 mmol/L (atau 2,4 mEq/L karena kalsium merupakan ion divalen), yaitu hanya sekitar setengah dari total konsentrasi kalsium plasma. Kalsium dalam bentuk ion inilah yang berperan penting dalam sebagian besar fungsi kalsium di dalam tubuh, termasuk pengaruhnya terhadap jantung, sistem saraf, dan pembentukan tulang.
FOSFAT ANORGANIK DALAM CAIRAN EKSTRASEL
Fosfat anorganik dalam plasma terutama terdapat dalam dua bentuk, yaitu HPO?²? dan H?PO??. Konsentrasi HPO?²? sekitar 1,05 mmol/L, sedangkan konsentrasi H?PO?? sekitar 0,26 mmol/L. Apabila jumlah total fosfat dalam cairan ekstrasel meningkat, jumlah kedua jenis ion fosfat tersebut juga meningkat. Selain itu, ketika pH cairan ekstrasel menjadi lebih asam, terjadi peningkatan relatif H?PO?? dan penurunan HPO?²?. Sebaliknya, ketika cairan ekstrasel menjadi lebih basa, terjadi perubahan yang berlawanan. Hubungan ini telah dibahas pada pembahasan keseimbangan asam-basa di Bab 31.
Karena secara kimia sulit menentukan secara tepat jumlah HPO?²? dan H?PO?? dalam darah, jumlah total fosfat biasanya dinyatakan sebagai miligram fosfor per desiliter (100 mililiter) darah. Jumlah rata-rata fosfor anorganik total yang diwakili oleh kedua ion fosfat tersebut sekitar 4 mg/dl, dengan kisaran normal 3 hingga 4 mg/dl pada orang dewasa dan 4 hingga 5 mg/dl pada anak-anak.
EFEK FISIOLOGIS NONTULANG AKIBAT PERUBAHAN KONSENTRASI KALSIUM DAN FOSFAT DALAM CAIRAN TUBUH
Perubahan kadar fosfat dalam cairan ekstrasel, dari jauh di bawah normal hingga dua sampai tiga kali lipat di atas normal, tidak menimbulkan efek segera yang bermakna terhadap tubuh. Sebaliknya, sedikit saja peningkatan atau penurunan ion kalsium dalam cairan ekstrasel dapat menyebabkan efek fisiologis akut yang sangat nyata. Selain itu, hipokalsemia atau hipofosfatemia kronis sangat menurunkan mineralisasi tulang, sebagaimana akan dijelaskan kemudian dalam bab ini.
Hipokalsemia Menyebabkan Peningkatan Eksitabilitas Sistem Saraf dan Tetani
Ketika konsentrasi ion kalsium dalam cairan ekstrasel turun di bawah normal, sistem saraf menjadi semakin mudah tereksitasi akibat meningkatnya permeabilitas membran neuron terhadap ion natrium, sehingga potensial aksi lebih mudah terbentuk. Pada konsentrasi ion kalsium plasma sekitar 50% di bawah normal, serabut saraf perifer menjadi sangat mudah tereksitasi sehingga mulai melepaskan impuls secara spontan. Impuls ini diteruskan ke otot rangka perifer dan memicu kontraksi tetanik. Oleh karena itu, hipokalsemia menyebabkan tetani. Hipokalsemia juga kadang-kadang menyebabkan kejang karena meningkatkan eksitabilitas otak.
Gambar 80-2 memperlihatkan tetani pada tangan, yang umumnya muncul sebelum tetani berkembang pada bagian tubuh lainnya. Kondisi ini disebut spasme karpopedal.
Tetani biasanya terjadi ketika konsentrasi kalsium darah turun dari nilai normal 9,4 mg/dl menjadi sekitar 6 mg/dl, yaitu sekitar 35% di bawah konsentrasi normal. Kondisi ini umumnya bersifat fatal apabila kadar kalsium turun hingga sekitar 4 mg/dl.
Pada hewan percobaan, hipokalsemia berat dapat menimbulkan efek lain yang jarang ditemukan pada pasien, seperti dilatasi jantung yang nyata, perubahan aktivitas enzim seluler, peningkatan permeabilitas membran pada beberapa jenis sel selain sel saraf, serta gangguan pembekuan darah.
Hiperkalsemia Menekan Aktivitas Sistem Saraf dan Otot
Apabila konsentrasi kalsium dalam cairan tubuh meningkat di atas normal, sistem saraf menjadi tertekan dan aktivitas refleks sistem saraf pusat menjadi lamban. Selain itu, peningkatan konsentrasi ion kalsium mempersingkat interval QT jantung serta menyebabkan hilangnya nafsu makan dan konstipasi, yang kemungkinan disebabkan oleh penurunan kontraktilitas dinding otot saluran cerna.
Efek penekanan ini mulai tampak ketika kadar kalsium darah meningkat di atas sekitar 12 mg/dl dan menjadi lebih nyata apabila kadarnya melebihi 15 mg/dl. Apabila konsentrasi kalsium dalam darah meningkat di atas sekitar 17 mg/dl, kristal kalsium fosfat cenderung mengendap di berbagai jaringan tubuh. Kondisi ini akan dibahas lebih lanjut pada bagian mengenai keracunan hormon paratiroid.
PENYERAPAN DAN EKSKRESI KALSIUM SERTA FOSFAT
Penyerapan di Usus dan Ekskresi Kalsium serta Fosfat Melalui Feses
Gambar 80-3. Gambaran umum pertukaran kalsium antara berbagai kompartemen jaringan pada seseorang yang mengonsumsi 1000 mg kalsium per hari. Perhatikan bahwa sebagian besar kalsium yang dikonsumsi secara normal dieliminasi melalui feses, meskipun ginjal memiliki kemampuan untuk mengekskresikan kalsium dalam jumlah besar dengan mengurangi reabsorpsi kalsium di tubulus.
Asupan harian kalsium dan fosfor umumnya masing-masing sekitar 1000 mg per hari, setara dengan kandungan dalam sekitar 1 liter susu. Dalam keadaan normal, kation divalen seperti ion kalsium diserap secara kurang efisien di usus. Namun, sebagaimana akan dibahas kemudian, vitamin D meningkatkan penyerapan kalsium di usus sehingga sekitar 35% (350 mg/hari) dari kalsium yang dikonsumsi biasanya diserap. Sisanya akan dikeluarkan melalui feses.
Selain itu, sekitar 250 mg kalsium per hari masuk ke dalam usus melalui sekresi cairan saluran cerna dan pelepasan sel-sel mukosa yang mengalami deskuamasi. Dengan demikian, sekitar 90% (900 mg/hari) dari total asupan kalsium harian akhirnya diekskresikan melalui feses (Gambar 80-3).
Penyerapan fosfat di usus berlangsung dengan mudah. Kecuali bagian fosfat yang diekskresikan melalui feses karena berikatan dengan kalsium yang tidak diserap, hampir seluruh fosfat dari makanan diserap ke dalam darah melalui saluran cerna dan selanjutnya diekskresikan melalui urin.
Ekskresi Kalsium dan Fosfat oleh Ginjal
Sekitar 10% (100 mg/hari) dari kalsium yang dikonsumsi diekskresikan melalui urin. Sekitar 41% kalsium plasma berikatan dengan protein plasma sehingga tidak dapat difiltrasi oleh kapiler glomerulus. Sisanya berikatan dengan anion seperti fosfat (9%) atau berada dalam bentuk ion (50%), kemudian difiltrasi melalui glomerulus ke dalam tubulus ginjal.
Dalam keadaan normal, tubulus ginjal menyerap kembali sekitar 99% kalsium yang difiltrasi, sehingga hanya sekitar 100 mg/hari yang diekskresikan melalui urin (lihat Bab 30 untuk pembahasan lebih lanjut mengenai ekskresi kalsium oleh ginjal). Sekitar 90% kalsium dalam filtrat glomerulus direabsorpsi di tubulus proksimal, lengkung Henle, dan bagian awal tubulus distal.
Pada bagian akhir tubulus distal dan bagian awal duktus pengumpul, reabsorpsi 10% kalsium yang tersisa bersifat lebih bervariasi, bergantung pada konsentrasi ion kalsium dalam darah. Ketika konsentrasi kalsium rendah, reabsorpsi berlangsung sangat besar sehingga hampir tidak ada kalsium yang hilang melalui urin. Sebaliknya, bahkan peningkatan yang sangat kecil pada konsentrasi ion kalsium darah di atas normal akan meningkatkan ekskresi kalsium secara nyata.
Sebagaimana akan dijelaskan kemudian dalam bab ini, faktor terpenting yang mengendalikan reabsorpsi kalsium pada bagian distal nefron, dan dengan demikian mengendalikan laju ekskresi kalsium, adalah PTH.
Ekskresi fosfat oleh ginjal dikendalikan melalui mekanisme overflow, sebagaimana dijelaskan pada Bab 30. Artinya, ketika konsentrasi fosfat plasma berada di bawah nilai kritis sekitar 1 mmol/L, seluruh fosfat dalam filtrat glomerulus direabsorpsi sehingga tidak ada fosfat yang hilang melalui urin. Namun, apabila konsentrasinya melebihi nilai kritis tersebut, laju kehilangan fosfat akan meningkat secara langsung sebanding dengan kenaikan konsentrasi fosfat. Dengan demikian, ginjal mengatur konsentrasi fosfat dalam cairan ekstrasel dengan mengubah laju ekskresi fosfat sesuai dengan konsentrasi fosfat plasma dan laju filtrasi fosfat oleh ginjal.
Namun, sebagaimana akan dibahas kemudian dalam bab ini, PTH dapat meningkatkan ekskresi fosfat oleh ginjal secara bermakna, sehingga berperan penting dalam pengendalian konsentrasi fosfat dan kalsium plasma.
TULANG DAN HUBUNGANNYA DENGAN KALSIUM DAN FOSFAT EKSTRASEL
Terdapat dua jenis umum jaringan tulang, yaitu tulang kortikal (kompak) dan tulang trabekular (spons) (Gambar 80-4). Tulang kortikal membentuk lapisan luar yang keras (korteks), jauh lebih padat dibandingkan tulang trabekular, dan mencakup sekitar 80% dari total massa tulang pada kerangka manusia. Tulang kortikal terutama tebal pada bagian batang tulang panjang, seperti tulang tungkai, yang menopang berat seluruh tubuh.
Tulang trabekular mencakup sekitar 20% massa tulang dan ditemukan di bagian dalam tulang rangka. Tulang ini jauh lebih berpori dibandingkan tulang kortikal dan biasanya terdapat pada ujung tulang panjang, di sekitar sendi, serta di bagian dalam vertebra. Tulang trabekular mengandung unit berbentuk kisi dengan tonjolan tulang (spicules) atau trabekula yang bercabang dan saling menyatu membentuk jaringan tidak beraturan. Ruang di antara trabekula diisi oleh sumsum tulang merah, tempat berlangsungnya hematopoiesis, yaitu produksi sel darah. Laju sintesis dan resorpsi, serta dengan demikian laju pergantian tulang, jauh lebih tinggi pada tulang trabekular dibandingkan tulang kortikal.
Tulang tersusun atas matriks organik yang kuat yang diperkuat secara signifikan oleh endapan garam kalsium. Rata-rata, tulang kortikal mengandung sekitar 30% matriks dan 70% garam berdasarkan berat. Tulang yang baru terbentuk dapat memiliki persentase matriks yang jauh lebih tinggi dibandingkan garam.
Matriks Organik Tulang
Matriks organik tulang terdiri atas 90% hingga 95% serat kolagen, sedangkan sisanya merupakan medium gelatin homogen yang disebut substansi dasar (ground substance). Serat kolagen terutama memanjang mengikuti garis gaya tarik dan memberikan kekuatan tarik yang besar pada tulang.
Substansi dasar tersusun atas cairan ekstrasel ditambah proteoglikan, terutama kondroitin sulfat dan asam hialuronat. Proteoglikan ini membantu mengendalikan deposisi garam kalsium dan berperan penting dalam perbaikan tulang setelah cedera, meskipun beberapa fungsinya masih belum sepenuhnya dipahami.
Garam Tulang
Garam kristalin yang mengendap dalam matriks organik tulang terutama terdiri atas kalsium dan fosfat. Rumus garam kristalin utama yang dikenal sebagai hidroksiapatit adalah sebagai berikut:
Ca??(PO?)?(OH)?
Setiap kristal, dengan panjang sekitar 400 angstrom (Å), ketebalan 10 hingga 30 Å, dan lebar 100 Å, berbentuk seperti lempeng panjang dan datar. Perbandingan relatif kalsium terhadap fosfor dapat sangat bervariasi pada kondisi nutrisi yang berbeda, dengan rasio kalsium terhadap fosfor berdasarkan berat berkisar antara 1,3 hingga 2,0.
Ion magnesium, natrium, kalium, dan karbonat juga terdapat dalam garam tulang, meskipun penelitian difraksi sinar-X tidak menunjukkan adanya kristal pasti yang terbentuk oleh unsur-unsur tersebut. Oleh karena itu, unsur-unsur tersebut diyakini berkonjugasi dengan kristal hidroksiapatit, bukan tersusun menjadi kristal tersendiri.
Kemampuan berbagai jenis ion untuk berkonjugasi dengan kristal tulang juga berlaku bagi banyak ion yang secara normal bukan merupakan bagian dari tulang, seperti stronsium, uranium, plutonium, unsur transuranium lainnya, timbal, emas, dan logam berat lainnya. Deposisi zat radioaktif dalam tulang dapat menyebabkan iradiasi berkepanjangan pada jaringan tulang, dan apabila jumlah yang terdeposit cukup besar, akhirnya dapat berkembang menjadi sarkoma osteogenik (kanker tulang).
Kekuatan Tarik dan Kompresi Tulang
Setiap serat kolagen pada tulang kortikal (kompak) tersusun atas segmen berulang secara periodik setiap 640 Å sepanjang panjangnya. Kristal hidroksiapatit berada berdekatan dengan setiap segmen serat tersebut dan terikat kuat padanya. Ikatan erat ini mencegah terjadinya “geseran” (shear) pada tulang, yaitu mencegah kristal dan serat kolagen bergeser keluar dari posisinya, yang sangat penting untuk memberikan kekuatan pada tulang.
Selain itu, segmen serat kolagen yang berdekatan saling bertumpang tindih, sehingga menyebabkan kristal hidroksiapatit juga tersusun bertumpang tindih seperti batu bata yang saling mengunci dalam dinding bata.
Serat kolagen tulang, seperti halnya serat kolagen tendon, memiliki kekuatan tarik yang besar, sedangkan garam kalsium memiliki kekuatan kompresi yang besar. Kombinasi sifat-sifat tersebut, ditambah tingkat ikatan antara serat kolagen dan kristal, menghasilkan struktur tulang yang memiliki kekuatan tarik dan kekuatan kompresi yang sangat tinggi.
PRESIPITASI DAN ABSORPSI KALSIUM SERTA FOSFAT DALAM TULANG: KESEIMBANGAN DENGAN CAIRAN EKSTRASEL
Hidroksiapatit Tidak Mengendap dalam Cairan Ekstrasel Meskipun Terjadi Supersaturasi Ion Kalsium dan Fosfat
Konsentrasi ion kalsium dan fosfat dalam cairan ekstrasel jauh lebih tinggi daripada kadar yang diperlukan untuk menyebabkan presipitasi hidroksiapatit. Namun, hampir semua jaringan tubuh, termasuk plasma, mengandung zat penghambat yang mencegah presipitasi. Salah satu zat penghambat tersebut adalah pirofosfat. Oleh karena itu, kristal hidroksiapatit tidak mengalami presipitasi pada jaringan normal selain tulang, meskipun terdapat keadaan supersaturasi ion-ion tersebut.
Mekanisme Kalsifikasi Tulang
Tahap awal pembentukan tulang adalah sekresi molekul kolagen (disebut monomer kolagen) dan substansi dasar (terutama proteoglikan) oleh osteoblas. Monomer kolagen dengan cepat mengalami polimerisasi membentuk serat kolagen. Jaringan yang terbentuk kemudian menjadi osteoid, yaitu bahan menyerupai kartilago yang berbeda dari kartilago karena garam kalsium mudah mengendap di dalamnya.
Ketika osteoid terbentuk, sebagian osteoblas terperangkap di dalam osteoid dan menjadi tidak aktif. Pada tahap ini, sel-sel tersebut disebut osteosit.
Dalam beberapa hari setelah osteoid terbentuk, garam kalsium mulai mengendap pada permukaan serat kolagen. Endapan pertama kali muncul secara berkala di sepanjang setiap serat kolagen, membentuk inti-inti kecil (nidi) yang kemudian berkembang biak dengan cepat dan tumbuh selama beberapa hari hingga minggu menjadi produk akhir berupa kristal hidroksiapatit.
Garam kalsium awal yang mengendap bukan berupa kristal hidroksiapatit, melainkan senyawa amorf (tidak berbentuk kristal), berupa campuran garam seperti CaHPO? × 2H?O, Ca?(PO?)? × 3H?O, dan senyawa lainnya. Kemudian, melalui proses substitusi dan penambahan atom, atau melalui reabsorpsi dan presipitasi ulang, garam-garam tersebut diubah menjadi kristal hidroksiapatit selama beberapa minggu atau bulan.
Beberapa persen dapat tetap berada secara permanen dalam bentuk amorf, yang penting karena garam amorf tersebut dapat diserap dengan cepat ketika tubuh membutuhkan tambahan kalsium dalam cairan ekstrasel.
Meskipun mekanisme yang menyebabkan deposisi garam kalsium dalam osteoid belum sepenuhnya dipahami, regulasi proses ini tampaknya sangat bergantung pada pirofosfat, yang menghambat kristalisasi hidroksiapatit dan kalsifikasi tulang. Kadar pirofosfat sendiri diatur oleh sedikitnya tiga molekul lain.
Salah satu molekul terpenting adalah zat yang disebut tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNAP), yang memecah pirofosfat dan menjaga kadarnya agar tetap terkendali sehingga kalsifikasi tulang dapat berlangsung sesuai kebutuhan. TNAP disekresikan oleh osteoblas ke dalam osteoid untuk menetralkan pirofosfat. Setelah pirofosfat dinetralkan, afinitas alami serat kolagen terhadap garam kalsium menyebabkan terjadinya kristalisasi hidroksiapatit.
Pentingnya TNAP dalam mineralisasi tulang ditunjukkan oleh temuan bahwa tikus dengan defisiensi genetik TNAP, yang menyebabkan kadar pirofosfat meningkat terlalu tinggi, dilahirkan dengan tulang lunak yang tidak mengalami kalsifikasi secara adekuat.
Osteoblas juga menyekresikan sedikitnya dua zat lain yang mengatur kalsifikasi tulang:
- Nucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 (NPP1), yang menghasilkan pirofosfat di luar sel.
- Protein ankylosis (ANK), yang berkontribusi terhadap cadangan pirofosfat ekstrasel dengan mengangkutnya dari bagian dalam sel menuju permukaan sel.
Defisiensi NPP1 atau ANK menyebabkan penurunan pirofosfat ekstrasel dan kalsifikasi tulang yang berlebihan, seperti pembentukan taji tulang, atau bahkan kalsifikasi jaringan lain seperti tendon dan ligamen tulang belakang, yang terjadi pada penderita bentuk artritis yang disebut spondilitis ankilosa.
Presipitasi Kalsium pada Jaringan Non-Tulang dalam Kondisi Abnormal
Meskipun garam kalsium biasanya tidak mengalami presipitasi pada jaringan normal selain tulang, pada kondisi abnormal garam tersebut dapat mengendap. Sebagai contoh, garam kalsium dapat mengendap pada dinding arteri pada arteriosklerosis dan menyebabkan arteri berubah menjadi tabung menyerupai tulang.
Demikian pula, garam kalsium sering mengendap pada jaringan yang mengalami degenerasi atau pada bekuan darah lama. Diduga bahwa pada kondisi tersebut, faktor penghambat yang biasanya mencegah deposisi garam kalsium menghilang dari jaringan, sehingga memungkinkan terjadinya presipitasi.
Baca Juga: Lighten PDF Converter OCR 6.1.1 Full Version
PERTUKARAN KALSIUM ANTARA TULANG DAN CAIRAN EKSTRASEL
Apabila garam kalsium yang larut disuntikkan secara intravena, konsentrasi ion kalsium dapat segera meningkat hingga kadar tinggi. Namun, dalam waktu 30 hingga 60 menit, konsentrasi ion kalsium kembali normal. Demikian pula, apabila sejumlah besar ion kalsium dihilangkan dari cairan tubuh yang bersirkulasi, konsentrasi ion kalsium kembali normal dalam waktu sekitar 30 menit hingga 1 jam.
Efek ini terutama disebabkan oleh fakta bahwa tulang mengandung jenis kalsium yang dapat dipertukarkan dan selalu berada dalam keseimbangan dengan ion kalsium dalam cairan ekstrasel.
Sebagian kecil kalsium yang dapat dipertukarkan ini juga terdapat dalam seluruh sel jaringan, terutama pada jenis sel dengan permeabilitas tinggi seperti sel hati dan saluran gastrointestinal. Namun, sebagian besar kalsium yang dapat dipertukarkan berada dalam tulang, biasanya mencakup sekitar 0,4% hingga 1% dari total kalsium tulang.
Kalsium ini tersimpan dalam tulang dalam bentuk garam yang mudah dimobilisasi seperti CaHPO? dan garam kalsium amorf lainnya.
Kalsium yang dapat dipertukarkan ini menyediakan mekanisme penyangga cepat untuk mencegah konsentrasi ion kalsium dalam cairan ekstrasel meningkat terlalu tinggi atau turun hingga kadar rendah pada kondisi sementara ketika ketersediaan kalsium berlebih atau berkurang.
DEPOSISI DAN RESORPSI TULANG: REMODELING TULANG
Deposisi Tulang oleh Osteoblas
Tulang secara terus-menerus dibentuk oleh osteoblas dan secara terus-menerus mengalami resorpsi pada lokasi tempat osteoklas aktif (Gambar 80-5). Osteoblas ditemukan pada permukaan luar tulang dan dalam rongga trabekula tulang.
Sejumlah kecil aktivitas osteoblas berlangsung terus-menerus pada seluruh tulang hidup (sekitar 4% dari seluruh permukaan tulang pada waktu tertentu pada orang dewasa), sehingga setidaknya sebagian tulang baru selalu terbentuk secara konstan.
Resorpsi Tulang: Fungsi Osteoklas
Gambar 80-6. Resorpsi tulang oleh osteoklas. Hormon paratiroid (PTH) berikatan dengan reseptor pada osteoblas, menyebabkan osteoblas membentuk receptor activator for nuclear factor κB ligand (RANKL) dan melepaskan macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). RANKL berikatan dengan RANK dan M-CSF berikatan dengan reseptornya pada sel preosteoklas, menyebabkan sel tersebut berdiferensiasi menjadi osteoklas matur. PTH juga menurunkan produksi osteoprotegerin (OPG), yang menghambat diferensiasi preosteoklas menjadi osteoklas matur dengan cara berikatan dengan RANKL dan mencegah interaksi RANKL dengan reseptornya pada preosteoklas. Osteoklas matur membentuk batas berkerut dan melepaskan enzim dari lisosom serta asam yang meningkatkan resorpsi tulang. Osteosit adalah osteoblas yang telah terperangkap dalam matriks tulang selama proses pembentukan jaringan tulang; osteosit membentuk sistem sel yang saling terhubung yang menyebar di seluruh tulang.
Tulang juga terus-menerus mengalami resorpsi oleh osteoklas, yaitu sel besar, bersifat fagositik, dan multinukleus (mengandung hingga 50 inti) yang berasal dari monosit atau sel mirip monosit yang terbentuk dalam sumsum tulang.
Osteoklas secara normal aktif pada kurang dari 1% permukaan tulang orang dewasa dan, sebagaimana akan dibahas kemudian, PTH mengendalikan aktivitas resorpsi tulang oleh osteoklas.
Secara histologis, absorpsi tulang terjadi tepat berdekatan dengan osteoklas. Mekanisme resorpsi ini diyakini berlangsung sebagai berikut:
Osteoklas mengirimkan tonjolan menyerupai vili menuju tulang, membentuk batas berkerut (ruffled border) yang berdekatan dengan tulang (Gambar 80-6). Vili tersebut menyekresikan dua jenis zat:
- Enzim proteolitik yang dilepaskan dari lisosom osteoklas.
- Beberapa jenis asam, termasuk asam sitrat dan asam laktat, yang dilepaskan dari mitokondria dan vesikel sekretorik.
Enzim tersebut mencerna atau melarutkan matriks organik tulang, sedangkan asam menyebabkan pelarutan garam tulang.
Sel osteoklas juga menelan partikel kecil matriks tulang dan kristal melalui proses fagositosis, yang pada akhirnya juga melarutkan partikel tersebut dan melepaskan produknya ke dalam darah.
Sebagaimana akan dibahas kemudian, PTH menstimulasi aktivitas osteoklas dan resorpsi tulang, tetapi proses ini terjadi melalui mekanisme tidak langsung. Sel osteoklas yang meresorpsi tulang tidak memiliki reseptor PTH. Sebaliknya, osteoblas memberikan sinyal kepada prekursor osteoklas untuk membentuk osteoklas matur.
Dua protein osteoblas yang bertanggung jawab terhadap proses pensinyalan ini adalah receptor activator for nuclear factor κB ligand (RANKL) dan macrophage colony-stimulating factor, yang keduanya diperlukan untuk pembentukan osteoklas matur.
PTH berikatan dengan reseptor pada osteoblas di sekitarnya, merangsang sintesis RANKL, yang juga disebut osteoprotegerin ligand (OPGL). RANKL kemudian berikatan dengan reseptornya (RANK) pada sel preosteoklas, menyebabkan sel tersebut berdiferensiasi menjadi osteoklas matur multinukleus.
Osteoklas matur kemudian membentuk batas berkerut dan melepaskan enzim serta asam yang meningkatkan resorpsi tulang.
Osteoblas juga menghasilkan osteoprotegerin (OPG), yang kadang disebut sebagai faktor penghambat osteoklastogenesis, yaitu suatu sitokin yang menghambat resorpsi tulang. OPG bekerja sebagai “umpan”, dengan berikatan dengan RANKL dan mencegah interaksinya dengan reseptor, sehingga menghambat diferensiasi preosteoklas menjadi osteoklas matur yang meresorpsi tulang.
OPG melawan aktivitas resorpsi tulang oleh PTH, dan tikus dengan defisiensi genetik OPG mengalami penurunan massa tulang yang berat dibandingkan tikus dengan pembentukan OPG normal.
Meskipun faktor yang mengatur OPG belum sepenuhnya dipahami, vitamin D dan PTH tampaknya merangsang produksi osteoklas matur melalui dua mekanisme, yaitu menghambat produksi OPG dan meningkatkan pembentukan RANKL. Glukokortikoid juga meningkatkan aktivitas osteoklas dan resorpsi tulang dengan meningkatkan produksi RANKL serta menurunkan pembentukan OPG. Sebaliknya, hormon estrogen merangsang produksi OPG.
Oleh karena itu, keseimbangan antara OPG dan RANKL yang dihasilkan oleh osteoblas memainkan peran utama dalam menentukan aktivitas osteoklas dan resorpsi tulang.
Pentingnya jalur OPG-RANKL dalam terapi saat ini sedang dimanfaatkan. Obat-obatan baru yang meniru kerja OPG dengan menghambat interaksi RANKL dengan reseptornya tampaknya bermanfaat untuk mengobati kehilangan tulang pada wanita pascamenopause dan pada beberapa pasien dengan kanker tulang.
Baca Juga: [Buku Bahasa Indonesia] Cosmos - Carl Sagan
Deposisi dan Resorpsi Tulang Normalnya Berada dalam Keseimbangan
Kecuali pada tulang yang sedang mengalami pertumbuhan, laju deposisi dan resorpsi tulang secara normal berlangsung seimbang, sehingga massa total tulang tetap konstan. Osteoklas biasanya terdapat dalam kelompok kecil tetapi terkonsentrasi, dan setelah suatu kelompok osteoklas mulai berkembang, sel-sel tersebut biasanya mengikis tulang selama sekitar 3 minggu, membentuk suatu terowongan dengan diameter berkisar antara 0,2 hingga 1 milimeter dan panjang beberapa milimeter.
Pada akhir periode tersebut, osteoklas menghilang, terowongan tersebut kemudian dimasuki oleh osteoblas, dan tulang baru mulai berkembang. Deposisi tulang berlangsung selama beberapa bulan, dengan tulang baru diletakkan dalam lapisan-lapisan berurutan berbentuk lingkaran konsentris (lamellae) pada permukaan dalam rongga hingga terowongan tersebut terisi penuh.
Deposisi tulang baru berhenti ketika tulang mulai mendekati pembuluh darah yang memasok area tersebut. Saluran tempat pembuluh darah tersebut berjalan, yang disebut kanalis Havers (haversian canal), merupakan satu-satunya bagian yang tersisa dari rongga awal. Setiap area baru tulang yang terbentuk melalui proses ini disebut osteon, seperti diperlihatkan pada Gambar 80-7.
Nilai Penting Remodeling Tulang yang Berlangsung Terus-Menerus
Deposisi dan resorpsi tulang yang berlangsung terus-menerus memiliki beberapa fungsi penting.
Pertama, tulang secara normal menyesuaikan kekuatannya sesuai dengan tingkat tekanan yang diterimanya. Oleh karena itu, tulang akan menebal ketika mengalami beban berat.
Kedua, bahkan bentuk tulang dapat diatur ulang untuk memberikan dukungan yang tepat terhadap gaya mekanik melalui deposisi dan resorpsi tulang sesuai dengan pola tekanan yang diterima.
Ketiga, karena tulang lama menjadi relatif rapuh dan lemah, diperlukan matriks organik baru untuk menggantikan matriks organik lama yang mengalami degenerasi. Dengan cara ini, kekuatan dan ketahanan normal tulang tetap dipertahankan.
Memang, tulang anak-anak, yang memiliki laju deposisi dan absorpsi yang cepat, menunjukkan sedikit kerapuhan dibandingkan tulang orang lanjut usia, yang memiliki laju deposisi dan resorpsi yang lambat.
Pengendalian Laju Deposisi Tulang oleh “Tekanan” Tulang
Tulang dideposisikan sesuai dengan beban kompresi yang harus ditanggung oleh tulang tersebut. Sebagai contoh, tulang atlet menjadi jauh lebih berat dibandingkan tulang orang yang tidak berolahraga.
Selain itu, apabila seseorang memiliki satu tungkai yang dipasang gips tetapi tetap berjalan menggunakan tungkai lainnya, tulang pada tungkai yang digips akan menjadi lebih tipis dan mengalami dekalsifikasi hingga 30% dalam beberapa minggu. Sebaliknya, tulang pada tungkai yang tidak digips tetap tebal dan mengalami kalsifikasi secara normal.
Oleh karena itu, tekanan fisik yang terus-menerus merangsang deposisi osteoblas dan kalsifikasi tulang.
Tekanan pada tulang juga menentukan bentuk tulang dalam kondisi tertentu. Sebagai contoh, apabila tulang panjang pada tungkai patah di bagian tengah dan kemudian menyatu dalam posisi membentuk sudut, tekanan kompresi pada bagian dalam sudut tersebut menyebabkan peningkatan deposisi tulang. Peningkatan resorpsi terjadi pada sisi luar sudut, tempat tulang tidak mengalami tekanan kompresi.
Setelah bertahun-tahun terjadi peningkatan deposisi pada sisi dalam tulang yang membentuk sudut dan resorpsi pada sisi luar, tulang dapat menjadi hampir lurus kembali, terutama pada anak-anak karena proses remodeling tulang berlangsung lebih cepat pada usia muda.
Perbaikan Fraktur Mengaktifkan Osteoblas
Patahnya tulang secara maksimal mengaktifkan seluruh osteoblas periosteal dan intraosseus yang terlibat dalam area patahan. Selain itu, sejumlah besar osteoblas baru segera terbentuk dari sel osteoprogenitor, yaitu sel punca tulang yang terdapat pada jaringan permukaan yang melapisi tulang, yang disebut “membran tulang”.
Oleh karena itu, dalam waktu singkat, suatu tonjolan besar jaringan osteoblastik dan matriks organik tulang baru terbentuk di antara kedua ujung tulang yang patah, yang kemudian segera diikuti oleh deposisi garam kalsium. Area ini disebut kalus.
Banyak ahli bedah ortopedi memanfaatkan fenomena tekanan tulang untuk mempercepat penyembuhan fraktur. Percepatan ini dicapai dengan menggunakan alat fiksasi mekanik khusus yang mempertahankan kedua ujung tulang yang patah tetap menyatu sehingga pasien dapat segera menggunakan tulang tersebut.
Penggunaan ini menyebabkan tekanan pada ujung tulang yang saling berhadapan, sehingga mempercepat aktivitas osteoblas pada lokasi patahan dan sering kali memperpendek masa pemulihan.
VITAMIN D
Vitamin D memiliki efek kuat dalam meningkatkan penyerapan kalsium dari saluran cerna. Vitamin D juga memiliki efek penting terhadap deposisi dan resorpsi tulang, sebagaimana akan dibahas kemudian.
Namun, vitamin D sendiri bukanlah zat aktif yang secara langsung menyebabkan efek-efek tersebut. Sebaliknya, vitamin D harus terlebih dahulu diubah melalui serangkaian reaksi di hati dan ginjal menjadi produk akhir yang aktif, yaitu 1,25-dihidroksikolekalsiferol, yang juga disebut 1,25(OH)?D?.
Gambar 80-8 memperlihatkan rangkaian tahapan yang menyebabkan pembentukan zat ini dari vitamin D.
Kolesalsiferol (Vitamin D?) Dibentuk di Kulit
Beberapa senyawa yang berasal dari sterol termasuk dalam keluarga vitamin D, dan semuanya menjalankan fungsi yang serupa. Vitamin D? (juga disebut kolesalsiferol) merupakan senyawa terpenting dari kelompok ini dan dibentuk di kulit sebagai akibat iradiasi 7-dehidrokolesterol, suatu zat yang secara normal terdapat di kulit, oleh sinar ultraviolet dari matahari.
Oleh karena itu, paparan sinar matahari yang cukup dapat mencegah defisiensi vitamin D.
Senyawa vitamin D tambahan yang diperoleh melalui makanan identik dengan kolesalsiferol yang dibentuk di kulit, kecuali adanya penggantian satu atau lebih atom yang tidak memengaruhi fungsinya.
Kolesalsiferol Diubah Menjadi 25-Hidroksikolekalsiferol di Hati
Tahap pertama aktivasi kolesalsiferol adalah mengubahnya menjadi 25-hidroksikolekalsiferol, yang terjadi di hati. Proses ini dibatasi karena 25-hidroksikolekalsiferol memberikan efek umpan balik penghambatan terhadap reaksi konversi tersebut.
Efek umpan balik ini sangat penting karena dua alasan.
Pertama, mekanisme umpan balik secara tepat mengatur konsentrasi 25-hidroksikolekalsiferol dalam plasma, sebagaimana diperlihatkan pada Gambar 80-9. Perhatikan bahwa asupan vitamin D? dapat meningkat berkali-kali lipat, namun konsentrasi 25-hidroksikolekalsiferol tetap hampir normal.
Gambar 80-9. Efek peningkatan asupan vitamin D? terhadap konsentrasi 25-hidroksikolekalsiferol plasma. Gambar ini menunjukkan bahwa peningkatan asupan vitamin D hingga 2,5 kali lipat dari normal hanya sedikit memengaruhi jumlah akhir vitamin D aktif yang terbentuk. Defisiensi vitamin D aktif hanya terjadi pada tingkat asupan vitamin D yang sangat rendah.
Tingkat pengendalian umpan balik yang tinggi ini mencegah efek vitamin D yang berlebihan ketika asupan vitamin D? berubah dalam rentang yang luas.
Kedua, konversi vitamin D? yang terkontrol menjadi 25-hidroksikolekalsiferol mempertahankan cadangan vitamin D yang tersimpan di hati untuk penggunaan di masa mendatang.
Setelah vitamin D? dikonversi, 25-hidroksikolekalsiferol hanya bertahan dalam tubuh selama beberapa minggu. Sebaliknya, dalam bentuk vitamin D, zat tersebut dapat disimpan di hati selama berbulan-bulan.
Pembentukan 1,25-Dihidroksikolekalsiferol di Ginjal dan Pengaturannya oleh Hormon Paratiroid
Gambar 80-8 juga menunjukkan konversi 25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25-dihidroksikolekalsiferol di tubulus proksimal ginjal. Senyawa terakhir ini merupakan bentuk vitamin D yang paling aktif karena produk-produk sebelumnya dalam skema pada Gambar 80-8 memiliki aktivitas vitamin D kurang dari 1/1000 dibandingkan bentuk ini. Oleh karena itu, tanpa ginjal, vitamin D kehilangan hampir seluruh efektivitasnya.
Perhatikan pula pada Gambar 80-8 bahwa konversi 25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25-dihidroksikolekalsiferol memerlukan PTH. Tanpa PTH, hampir tidak ada 1,25-dihidroksikolekalsiferol yang terbentuk. Dengan demikian, PTH memberikan pengaruh yang sangat kuat dalam menentukan efek fungsional vitamin D di dalam tubuh.
Konsentrasi Ion Kalsium Mengendalikan Pembentukan 1,25-Dihidroksikolekalsiferol
Gambar 80-10. Efek konsentrasi kalsium plasma terhadap konsentrasi 1,25-dihidroksikolekalsiferol plasma. Gambar ini menunjukkan bahwa sedikit penurunan konsentrasi kalsium di bawah normal menyebabkan peningkatan pembentukan vitamin D aktif, yang selanjutnya menyebabkan peningkatan besar penyerapan kalsium dari usus.
Gambar 80-10 menunjukkan bahwa konsentrasi 1,25-dihidroksikolekalsiferol dalam plasma dipengaruhi secara berbanding terbalik oleh konsentrasi kalsium plasma. Terdapat dua alasan untuk efek ini.
Pertama, ion kalsium memiliki sedikit efek dalam menghambat konversi 25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25-dihidroksikolekalsiferol.
Kedua, dan yang lebih penting, sebagaimana akan dibahas kemudian dalam bab ini, laju sekresi PTH sangat ditekan ketika konsentrasi ion kalsium plasma meningkat di atas 9 hingga 10 mg/100 ml.
Oleh karena itu, pada konsentrasi kalsium di bawah tingkat tersebut, PTH meningkatkan konversi 25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25-dihidroksikolekalsiferol di ginjal. Pada konsentrasi kalsium yang lebih tinggi, ketika sekresi PTH ditekan, 25-hidroksikolekalsiferol dikonversi menjadi senyawa lain, yaitu 24,25-dihidroksikolekalsiferol, yang hampir tidak memiliki aktivitas vitamin D.
Apabila konsentrasi kalsium plasma sudah terlalu tinggi, pembentukan 1,25-dihidroksikolekalsiferol akan sangat menurun. Kekurangan 1,25-dihidroksikolekalsiferol selanjutnya menurunkan penyerapan kalsium dari usus, tulang, dan tubulus ginjal, sehingga konsentrasi ion kalsium kembali turun menuju nilai normal.
AKSI VITAMIN D
Bentuk aktif vitamin D, yaitu 1,25-dihidroksikolekalsiferol, memiliki beberapa efek pada usus, ginjal, dan tulang yang meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfat ke dalam cairan ekstrasel serta berkontribusi terhadap pengaturan umpan balik kedua zat tersebut.
Reseptor vitamin D terdapat pada sebagian besar sel tubuh dan terutama berlokasi di dalam inti sel target. Seperti halnya reseptor hormon steroid dan hormon tiroid, reseptor vitamin D memiliki domain pengikat hormon dan domain pengikat DNA. Reseptor vitamin D membentuk kompleks dengan reseptor intrasel lain, yaitu retinoid-X receptor, kemudian kompleks ini berikatan dengan DNA dan pada sebagian besar keadaan mengaktifkan transkripsi. Namun, pada beberapa keadaan, vitamin D justru menekan transkripsi.
Walaupun reseptor vitamin D dapat berikatan dengan beberapa bentuk kolekalsiferol, afinitasnya terhadap 1,25-dihidroksikolekalsiferol sekitar 1000 kali lebih besar dibandingkan terhadap 25-hidroksikolekalsiferol. Hal ini menjelaskan perbedaan potensi biologis keduanya.
Efek "Hormonal" Vitamin D dalam Meningkatkan Penyerapan Kalsium di Usus
1,25-Dihidroksikolekalsiferol berfungsi sebagai suatu jenis "hormon" yang meningkatkan penyerapan kalsium di usus, terutama dengan meningkatkan pembentukan kalbindin (calbindin), yaitu protein pengikat kalsium, di dalam sel epitel usus selama sekitar dua hari.
Protein ini berfungsi pada brush border sel-sel tersebut untuk mengangkut kalsium ke dalam sitoplasma sel. Selanjutnya, kalsium bergerak melintasi membran basolateral sel melalui difusi terfasilitasi.
Laju penyerapan kalsium berbanding lurus dengan jumlah protein pengikat kalsium ini. Selain itu, protein tersebut tetap berada di dalam sel selama beberapa minggu setelah 1,25-dihidroksikolekalsiferol telah dieliminasi dari tubuh, sehingga menghasilkan efek yang berlangsung lama terhadap penyerapan kalsium.
Efek lain dari 1,25-dihidroksikolekalsiferol yang mungkin turut berperan dalam meningkatkan penyerapan kalsium adalah pembentukan:
- Adenosin trifosfatase (adenosine triphosphatase) yang dirangsang oleh kalsium pada brush border sel epitel.
- Fosfatase alkali pada sel epitel.
Rincian mekanisme seluruh efek tersebut masih belum sepenuhnya dipahami.
Vitamin D Meningkatkan Penyerapan Fosfat di Usus
Walaupun fosfat umumnya mudah diserap, perpindahan fosfat melalui epitel saluran cerna ditingkatkan oleh vitamin D. Peningkatan ini diduga merupakan akibat langsung dari kerja 1,25-dihidroksikolekalsiferol, meskipun mungkin juga terjadi secara sekunder akibat efek hormon ini terhadap penyerapan kalsium, yang selanjutnya bertindak sebagai mediator transport fosfat.
Vitamin D Menurunkan Ekskresi Kalsium dan Fosfat oleh Ginjal
Vitamin D juga meningkatkan reabsorpsi kalsium dan fosfat oleh sel epitel tubulus ginjal, sehingga cenderung menurunkan ekskresi kedua zat tersebut melalui urin. Akan tetapi, efek ini relatif lemah dan kemungkinan bukan merupakan faktor utama dalam pengaturan konsentrasi kedua zat tersebut di dalam cairan ekstrasel.
Efek Vitamin D terhadap Tulang dan Hubungannya dengan Aktivitas Hormon Paratiroid
Vitamin D memiliki peran penting dalam resorpsi maupun deposisi tulang. Pemberian vitamin D dalam jumlah yang sangat besar menyebabkan resorpsi tulang.
Tanpa vitamin D, efek PTH dalam menyebabkan resorpsi tulang, yang akan dibahas pada bagian berikutnya, sangat berkurang atau bahkan tidak terjadi sama sekali.
Mekanisme kerja vitamin D ini belum sepenuhnya dipahami, tetapi diduga berkaitan dengan kemampuan 1,25-dihidroksikolekalsiferol meningkatkan transport kalsium melalui membran sel.
Dalam jumlah yang lebih kecil, vitamin D justru meningkatkan kalsifikasi tulang. Salah satu mekanismenya adalah dengan meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfat dari usus. Namun, bahkan tanpa peningkatan penyerapan tersebut, vitamin D tetap meningkatkan mineralisasi tulang.
Sekali lagi, mekanisme efek ini belum sepenuhnya jelas, tetapi kemungkinan juga berkaitan dengan kemampuan 1,25-dihidroksikolekalsiferol meningkatkan transport ion kalsium melalui membran sel, tetapi dalam hal ini kemungkinan berlangsung ke arah yang berlawanan melalui membran osteoblas atau osteosit.
Comments (0)